Человек ядро: Человек-ядро пробил забор головой — РБК

Человек-ядро пробил забор головой — РБК

Работа человека-ядра опасна и трудна. Потому что не все представления заканчиваются удачно. А иногда человек-ядро не попадает в цель и улетает в далекие дали, что плачевно сказывается на состоянии здоровья…

Эрмес Замперла известен как профессиональный человек-ядро. Его выступления собирают огромную аудиторию, и посмотреть представление с его участием на Национальной ярмарке штата Флорида, которая проходит в городе Тампа, пришло немало зрителей. Но тридцатишестилетний циркач напугал обывателей, показав им чудеса «высшего пилотажа». Как обычно, он вылетел из специальной пушки, но за счет каких-то непонятных факторов набрал слишком большую скорость и случайно изменил траекторию полета.

По сюжету представления, Замперла должен был пролететь положенное количество метров и мягко приземлиться на специальный мат, однако этого не произошло. Он пропустил свой конечный пункт назначения, пролетев в общей сложности около тридцати метров, и приземлился не на мягкий мат, а на гораздо более твердую поверхность. Эрмес Замперла пролетел лишних восемь метров и умудрился приземлиться на ноги, однако, влекомый инерцией, двинулся дальше. Дорогу его свободному движению преградил банальный забор, который Замперла пробил головой.

Человека-ядро в срочном порядке доставили в местную больницу. У него сломано несколько костей, и он также получил сотрясение мозга. Врачи сообщили, что жизни Эрмеса Замперла ничто не угрожает и в довольно скором времени он вновь сможет радовать публику своими головокружительными полетами. Ananova

Лукашенко рассказал, кто финансирует «ядро» бастующих на заводах

https://ria.ru/20201028/yadro-1581854291.html

Лукашенко рассказал, кто финансирует «ядро» бастующих на заводах

Лукашенко рассказал, кто финансирует «ядро» бастующих на заводах — РИА Новости, 28.10.2020

Лукашенко рассказал, кто финансирует «ядро» бастующих на заводах

Президент Белоруссии Александр Лукашенко заявил, что наиболее активная часть рабочих, выступающих за забастовку на предприятиях страны, финансируется из-за… РИА Новости, 28.10.2020

2020-10-28T00:08

2020-10-28T00:08

2020-10-28T00:08

протесты в белоруссии

в мире

белоруссия

минск

александр лукашенко

светлана тихановская

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/09/17/1577641931_0:0:3066:1725_1920x0_80_0_0_e7d976bc2c32769e0c4967f4e1209395.jpg

МИНСК, 28 окт — РИА Новости. Президент Белоруссии Александр Лукашенко заявил, что наиболее активная часть рабочих, выступающих за забастовку на предприятиях страны, финансируется из-за рубежа.После прошедших в Белоруссии 9 августа выборов президента, на которых победил в шестой раз Александр Лукашенко, набравший, по данным ЦИК, 80,1% голосов, в стране начались массовые протестные акции оппозиции. Оппозиция считает, что победила Светлана Тихановская. При разгонах акций в отношении протестующих, не согласных с результатами голосования, силовики использовали слезоточивый газ, водометы, светошумовые гранаты, резиновые пули. Акции протеста продолжаются до сих пор, наиболее масштабные — в выходные дни. Кроме того, проходят мероприятия сторонников Лукашенко, инаугурация которого состоялась 23 сентября. Правоохранительные органы заявляют о радикализации протестов в Белоруссии.Cрок «ультиматума», который экс-кандидат в президенты Белоруссии Светлана Тихановская ранее предъявила властям республики, истек 25 октября. Она объявила, что с понедельника в стране началась общенациональная забастовка. Среди требований — отставка Лукашенко, освобождение всех, кого оппозиция считает политзаключенными, прекращение «насилия на улицах» со стороны силовиков по отношению к протестующим. Вместе с тем власти Белоруссии заявили, что предприятия реального сектора страны работают штатно.

https://ria.ru/20201027/belorussiya-1581742394.html

белоруссия

минск

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2020

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/09/17/1577641931_153:0:2884:2048_1920x0_80_0_0_9924d52f96ac797fa3a84f67c2b949d8.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

в мире, белоруссия, минск, александр лукашенко, светлана тихановская

Ядро характера

Ядро характера

Основные, системообразующие личность человека особенности характера, зарождающиеся в детском и подростковом возрасте и определяющие индивидуальные особенности человека на весь последующий период.
Если иные проявления характера носят ситуативный характер, то ядро характера является инвариантом в отношении внешней ситуации. Иными словами, ядро характера — это то индивидуальное в поведении человека, что с одной стороны отличает поведение данного человека (то есть имеются люди, у которых нет таких поведенческих особенностей), а с другой стороны проявляется во всех жизненных ситуациях. Третья отличительная черта ядра характера — то, что компоненты этого ядра можно сформулировать в понятиях отношения (человек так или иначе относится к себе, к Бытию).

Далее мы рассмотрим примеры: может ли та или иная особенность быть включённой в ядро характера. Если может, то при каких условиях.
Честность
Честность — это отношение к истине как наивысшей ценности, отрицание, неприятие всех видов лжи. Честность как любовь к истине часто является чертой характера настоящих учёных, тех, кто занимается изысканием новых знаний. Поскольку честность можно рассматривать через понятие отношения, это является чертой характера. Следовательно, удовлетворяет третьему требованию.

Есть ли люди, говорящие неправду? не старающиеся во всём быть честными? Очевидно, что есть. Поэтому в честности могут проявиться индивидуальные особенности. Первое требование соблюдено.
Может ли быть так, что человек в целом честен, но в каких-то ситуациях легко идёт на обман? Очевидно, что может. А есть ли люди, всегда говорящие правду, а если и солгали, то потом долго это переживают. Очевидно, что тоже есть, и их немало особенно среди настоящих учёных. Резюме. Честность может входить в ядро характера. Основной признак этого — склонность вообще во всех ситуациях говорить правду.
Физический дефект
Может ли физический дефект быть индивидуальным? Да.
Проявляется ли этот дефект во всех ситуациях? Увы, но да.
Можно ли выразить этот дефект через понятие отношения. Нет. Резюме. Физический дефект это не черта характера, соответственно он не может входить в состав ядра характера.
Интеллектуальные способности
Да, они весьма ярко подчёркивают индивидуальность человека.
Да, они проявляются во всех (или почти всех) ситуациях. Под влиянием паники, иного бурного эмоционального состояния, в состоянии наркотического опьянения человек как бы глупеет на время, но тут дело в том, что у него почти нет выбора: быть в неадекватном состоянии умным или не быть. В обычном состоянии человек проявляет свой интеллект, даже если ему этого не хочется.
Нет, интеллектуальные способности нельзя выразить через понятие отношения. Интеллект — это одно, целостное отражение хода вещей, и другого нам не дано. Если было бы два интеллекта у одного человека, то можно было бы выбирать, который из них «больше нравится». Резюме. Интеллектуальные способности это тоже не черта характера, соответственно они не могут входить в состав ядра характера.

Патриотизм
Не все люди патриоты, поэтому патриотизмом можно выделиться. Первое условие соблюдено. Проявляется ли патриотизм во всех ситуациях? Очевидно, что у одних людей это может быть всегда, у других — по ситуации. Если в присутствии одних людей человек хвалит свою родину, проявляет переживания по поводу социально-экономических процессов, но в присутствии других проявляет полное равнодушие, это говорит о ситуативности его патриотизма. Если же человек во всех ситуациях переживает за родину, старается по мере сил помочь ей, то это уже другой случай.
Можно ли выразить патриотизм через понятие отношения? Да, это любовь к родине. Резюме. Патриотизм может входить в ядро характера. Основной признак этого — любовь к родине во всех ситуациях.
Любовь к еде
Все люди любят поесть. Без этого жизнь невозможна. Индивидуальность проявить невозможно, разве что в гипертрофированной любви к еде (обжорство гурмана).
Во всех ли ситуациях проявляется эта любовь к еде? И да, и нет. Человек не может надолго игнорировать еду. С другой стороны, в состоянии сытости любовь к еде отступает на второй или даже третий план.
Можно ли выразить любовь к еде через понятие отношения. Да, это любовь к еде. Резюме. Любовь к еде не может входить в ядро характера, потому что все люди любят есть, это проявление инстинктов. Исключение — обжорство гурманов.
Конкретный интерес
Некоторые интересы у всех людей (или подавляющей их части) совпадают. Например, всё тот же интерес к еде. Или такие как интерес к своему будущему, интерес к остроумным шуткам, интерес к окружающим людям, интерес к деньгам и денежным вопросам. Другие интересы проявляют индивидуальность человека: интерес к зарубежной литературе, интерес к географии, интерес к модным тенденциям, интерес к наркотикам.
Во всех ли ситуациях проявляется интерес? Вопрос на самом деле сложный. Здесь можно провести аналогию с едой: наступают периоды, когда хочется есть и человек ест, потом интерес к еде пропадает. Но, согласно древней максиме, аналогия не есть доказательство. Даже если человек занят какой-то посторонней, не связанной с интересом, деятельностью, попадание в его поле зрения объектов, связанных с интересом, привлечёт внимание. По крайней мере, вероятность того, что привлечёт значительно выше, нежели в случае с объектом, не связанным со сферой интересов. Пример. У какого-то человека, предположим инженера, есть интерес к маркам. Своё свободное время он тратит, например, на прочтение новостей филателии. Предположим теперь, что инженер на работе занят срочным делом: ему надо оперативно подготовить и сдать некоторую документацию. Если его взгляд упадёт на конверт с маркой, то можно предположить, что инженер уделит хотя бы секунд пять или десять этой марке.
Можно ли выразить интерес в понятии отношения? Да, можно. Интерес к чему-либо это положительное отношение к сведениям об этом объекте. Не к объекту, а именно к сведениям об объекте. Большинство людей отрицательно относится к наркотикам, но тем не менее многие из них с интересам следят за этой темой. Резюме. Если интерес к чему-то показывает индивидуальность человека, то этот интерес может входить в ядро характера. Однако, очевидно, что не все интересы следует включать в ядро характера, а только сильные, те, для которых человек в своём графике специально отводит время.

Дружелюбие
Не все люди дружелюбны. Поэтому дружелюбием можно выделиться.
Некоторые люди во всех ситуациях стараются быть дружелюбными, некоторые — не во всех.
Дружелюбие многолико. Некоторые дружелюбны в силу своего хорошего отношения к окружающим. Некоторые дружелюбны инструментально. В первом случае дружелюбие — черта характера. Во втором — инструмент, с помощью которого добиваются определённых целей. Если эти цели достигнуты, может отпасть и потребность инструменте. Резюме. Дружелюбие может быть в ядре характера, а может и не быть. Зависит от того, насколько ситуативно это дружелюбие и не является ли оно инструментом.

Источник: http://azps.ru/articles/character/yadro_haraktera.html

Скорость вращения ядра Земли стремительно увеличивается — Российская газета

Ученые из Австралийского национального университета обнаружили странное явление. Раскаленное жидкое ядро нашей планеты вращается то быстрей, то медленней. А ведь до сих пор считалось, что скорость перемещения ядра примерно такая же, как у мантии, которая расположена между ядром и корой. И вот такой сюрприз.

Свой вывод австралийские ученые сделали, наблюдая за так называемыми дублетами землетрясений за последние 50 лет. Это пары идентичных землетрясений, которые могут состояться с интервалом от 2 недель до 30-40 лет. На основании этих наблюдений австралийцы и сделали вывод, что ядро вращалось быстрее в 70-х и 90-х годах прошлого века и медленнее в 80-х. В последние несколько лет оно сильно разогналось и вращается быстрее, чем за всю историю изученного 50-летнего цикла.

— Результаты австралийских ученых очень любопытны, однако они требуют серьезных проверок и подтверждений, — сказал корреспонденту «РГ» профессор кафедры физики Земли МГУ им. Ломоносова Владимир Трухин. — Ведь речь идет о таком загадочном и до сих пор мало понятном явлении, как земной магнетизм. Напомню, что великий Эйнштейн 100 с лишним лет назад называл его одной из пяти главных загадок физики. И хотя за эти годы наука накопила много новых данных, однако с магнитным полем Земли далеко не все понятно. Ученые до сих пор выдвигают самые разные гипотезы, почему оно вообще появилось. Сегодня наука склоняется к тому, что причиной является как раз вращение ядра Земли. То есть оно является своего рода земной динамо-машиной, которая создает вокруг планеты магнитное поле. Остается непонятным, почему перемещаются магнитные полюса нашей планеты. Как известно, сейчас Южный полюс расположен на севере, а Северный — на юге.

— Словом, земной магнетизм пока остается почти такой загадкой, как был и во времена Эйнштейна, — говорит профессор Трухин. — Вопросов он ставит намного больше, чем дает ответов. Может быть, данные австралийских ученых приблизят науку к пониманию природы магнитного поля Земли.

Кстати

Ядро Земли расположено под мантией Земли на глубине 2900 км. Средний радиус этой сферы — 3,5 тыс. км. Состоит из твердого внутреннего ядра радиусом около 1300 км и жидкого внешнего толщиной около 2200 км. Температура на поверхности твердого ядра Земли приблизительно достигает плюс 6000 C, давление в центре ядра около 4 миллионов атмосфер. Ядро состоит из железо-никелевого сплава с примесью других элементов. Масса около 1,932×10 в 24 степени килограммов.

Цирковая пушка: Человек-ядро | Телевидение, кино, театр, шоу

Стрельба из пушки живым снарядом была впервые показана в конце 80-х годов XIX века в знаменитом парижском цирке Франкони. Номер назывался «Человек-бомба». Посредине арены ставилась большая пушка. Команда заряжала её человеком-снарядом. Роль его выполняла артистка мисс Люлю. Очевидец аттракциона рассказывал: «Музыка стихла, наступил момент тоскливого молчания. Наконец послышалась отрывистая команда: «Пли!», и под гром выстрела, среди огня и дыма из пушки вылетела живая бомба. Эффект был поразительный».

Последователи мисс Люлю

Зрители не подозревали, что на самом деле артистку выбрасывали из пушки не пороховые газы, а мощная пружина, помещавшаяся в стволе. Грохот выстрела, дым и огонь были бутафорскими, для усиления эффекта.
Долгое время у бесстрашной мисс Люлю не находилось последователей, выступления её постепенно забыли, и когда осенью 1927 года в Советский Союз прибыл итальянец Уго Цаккини с аттракционом «Человек-снаряд», его гастроли подавались как мировая сенсация. «Впервые в Европе! Невиданный аттракцион!» — извещали афиши.
Цаккини выступал в Москве и Ленинграде. Орудие его имело ствол длиной около пяти метров и диаметром сантиметров шестьдесят. Внутри ствола находился поршень. Цаккини — молодой человек, одетый в белый комбинезон, влезал в ствол пушки через жерло, ногами к поршню. В момент выстрела сжатый воздух толкал поршень, и тот, стремительно двигаясь вперёд, выбрасывал артиста из ствола. Смельчак пролетал по дуге и падал в сетку, натянутую над ареной.
Цаккини взлетал вверх метров на пятнадцать. Но говорили, что он собирается увеличить высоту полёта до 50 метров и даже больше — до 150, хотя это и грозило очень большими перегрузками.
Минуло пять лет. В начале 1933 года в нашу страну приехал норвежец Лейнерт, также с аттракционом «Человек-снаряд». До этого он с большим успехом выступал в Германии, взлетая после выстрела на высоту до 25 метров! Пушка Лейнерта, как и орудие Цаккини, была пневматической, то есть выстрел производился при помощи сжатого воздуха.

Конструктор из Харькова

Мало кто знал, что в Харьковском цирке за выступлениями норвежца и за действием его пушки внимательно наблюдал студент автомобильного института 20-летний Семён Речицкии, мечтавший создать подобный аттракцион, однако не просто его повторить, но и превзойти. Решение не было случайным. Опытный автомеханик, Семён Речицкий выступал в качестве акробата в самодеятельных эстрадных бригадах. Нашлись у него и помощники, такие же энтузиасты, как и он сам. Кроме того, оказал поддержку Харьковский авиационный завод.
Конструкция пушки Речицкого была полностью оригинальной. Почти семиметровый ствол её размещался на шасси грузового автомобиля. Но главное отличие от зарубежных пушек состояло в том, что для выбрасывания живого снаряда вместо силы пружины или сжатого воздуха использовалась энергия тяжёлого маховика весом в 200 килограммов. Для его раскручивания перед выстрелом применялся бензиновый двигатель.
Пушка весом около восьми тонн оказалась для цирковых арен слишком громоздкой и поэтому больше подходила для демонстрации в городских парках отдыха или на стадионах. Летом пушку Речицкого впервые увидела публика. Было это на харьковском стадионе «Динамо». Первым её испытателем стал сам конструктор Семён Речицкии. Выброшенный из орудия, он пролетел по огромной дуге метров четырнадцать и упал невредимым в сеть, туго натянутую над землёй. Вторым так же успешно пролетел акробат Любимов.

В жизни и в фильме

Можно было отправляться на гастроли по стране. В Москве аттракцион демонстрировали в парке имени М. Горького, а также в парке «Сокольники». В роли живого снаряда обычно выступала молодая гимнастка Вера Буслаева.
Ствол пушки сначала устанавливался в горизонтальное положение. Исполнительница становилась на него. Ствол начинал медленно подниматься, а смелая гимнастка так же медленно шла по нему к жерлу. Затем опускалась в ствол, стоявший уже наклонно.
И вот запускался мотор. Маховик раскручивался. Речицкий, сидевший за пультом управления, поворачивал рычаг, могучая энергия стремительно вращавшегося маховика приводила в действие механизм пушки, и тот выбрасывал артистку из ствола. Дальше — свободный полёт и падение в спасительную сетку. При выстреле вес девушки увеличивался более чем в три раза, а при падении в сетку — раз в 14!
Однажды в 1935 году во время выступлений в «Сокольниках» к Речицкому подошёл незнакомый ему человек и представился: «Кинорежиссёр Александров». Сказал, что снимает фильм, в котором будет показан цирковой аттракцион с пушкой. Попросил проконсультировать, как лучше снять эти сцены.
Конечно, Речицкий знал имя Григория Александрова. Да и кто не знал тогда постановщика кинокомедии «Весёлые ребята»? Консультация была дана самая подробная. Доказательством служит тот факт, что советская пушка в фильме «Цирк» внешне очень напоминает орудие, созданное харьковским изобретателем.

Катастрофа в Лефортово

После Москвы пушку Речицкого повезли в другие города. В июле 1936 года чудо-номер демонстрировался в Таганроге (как раз в то время, когда в городском кинотеатре шёл фильм «Цирк»). Из Таганрога отправились в Туркмению, в Красноводск. Пушка была погружена на железнодорожную платформу и зачехлена. А в дороге произошло несчастье. От искр из трубы паровоза загорелся брезентовый чехол! Пожар перекинулся на пушку. Когда поезд остановился, на платформе увидели обгоревшую пушку, почти полностью вышедшую из строя.
Но Речицкий не впал в уныние. Напротив, он начал энергично возрождать своё орудие и через короткое время снова выступал с аттракционом. Никто тогда не предполагал, что впереди конструктора пушки ждёт куда большая беда. Случилась она в Москве в 1938 году, на территории Лефортовского парка. Племянник Семена Речицкого, инженер В. Речицкий, вспоминал: «В один из дней подвернула ногу и не смогла выступать Вера Буслаева. Подменить её вызвался цирковой акробат. Он решил блеснуть мастерством и усложнить полёт, введя в него сальто. Семён категорически запретил неоправданный эксперимент. Однако на одном из представлений за акробатом недоглядели. Сальто укоротило траекторию метра на три. До края сетки акробат не дотянул…».

Гибель аттракциона

Началось следствие. Собралась комиссия. Возглавлял её знаменитый укротитель тигров Борис Эдер. Речицкий доказывал, что причиной катастрофы послужила недисциплинированность артиста, что конструкция пушки тут ни при чём. Тщётно. Всю вину возложили на конструктора пушки. И тогда Речицкий пошёл на рискованный шаг. Уже вышедший из спортивной формы, пополневший, изобретатель сам стартовал из своей пушки и… точно пришёл в сетку. Обвинение с конструктора в конце концов сняли, но это не спасло его детища. Пушка была уничтожена.
Речицкий погиб на фронте во время Великой Отечественной войны. Идея аттракциона с пушкой между тем продолжала интересовать изобретательных и отчаянных людей. В конце 80-х годов прошлого века в роли живого снаряда выступил американец Дэвид Смит, бывший школьный учитель. По его словам, он покинул школу, поскольку не мог выдержать гвалта и выходок своих учеников. «Я понял, — признавался он, — что преподавать в школе — работа для людей с нервами покрепче, чем у меня».
Пушку Смит сконструировал сам. Устройство её всегда держал в секрете. Это была замечательная пушка. Она выстреливала своего создателя со скоростью до 80 километров в час! Пролетев над стадионом метров 400, Дэвид Смит пикировал вниз головой в нейлоновую сеть.
Когда его спрашивали, не страшно ли ему залезать в дуло пушки, Смит отвечал: «Конечно, страшно. Но в этот момент я вспоминаю школу, своих сорванцов-учеников и радуюсь, что наконец-то нашёл работу, подходящую для моих нервов!».

Журнал: Тайны 20-го века №17, май 2007 года
Рубрика: Экстремалы
Автор: Геннадий Черненко

Метки: СССР, Франция, Тайны 20 века, США, прототип, сценарий, фильм, цирк, трюк, Александров

Пушечное ядро — это… Что такое Пушечное ядро?

Различные типы пушечных ядер, обнаруженных на утонувшем в 1628 году шведском корабле «Ваза».

Пушечное ядро — старинный артиллерийский снаряд в виде шарообразного литого (первоначально — каменного) тела. Ядра являлись наиболее удобными снарядами для стрельбы из гладкоствольных пушек и использовались для разрушения деревянных корпусов кораблей, фортов и поражения живой силы противника. Наряду с дробью и картечью, ядра были одними из первых снарядов, используемых в огнестрельном оружии.

История

Декоративные чугунные ядра, лежащие рядом с московской Царь-пушкой, весят 1,97 т каждое, при этом полые изнутри.^[1] Стрелять такими ядрами орудие не может.

Применение каменных ядер для механической артиллерии (в машинах типа онагра и баллисты) известно с античности. Первые пушечные ядра не отличались от ядер для камнеметных машин. Их делали из обработанного камня, причём круглую форму камням придавали не обтёсыванием, а путём обматывания их верёвками.^[2] Наряду с каменными, стали использовать также свинцовые ядра.

С 1493 года ядра стали делать из чугуна, что позволило увеличить длину ствола пушки до 20 калибров.

Первоначально о калибре ядер не заботились, в дело шло любое ядро, которое по размеру меньше канала ствола данной пушки. В XV в. предпринимаются первые попытки унифицировать калибр, в 1546 г. Гартманом была изобретена калибровочная шкала. Благодаря ей появилась возможность подбирать ядра лишь немногим меньше размера ствола орудия, для получения ядром максимального импульса при взрыве заряда (по нормам Петра I, зазор между ядром и стволом для полевой артиллерии должен составлять 1/29 диаметра ствола; по французской системе Вальера — 1-2 линии, т.е. 2,5-5 мм.). Интересно отметить, что при ведении огня с возвышенностей канонирам следовало внимательно следить за тем, чтобы ствол не опускался ниже горизонтального уровня, иначе круглое ядро выкатывалось из пушки под действием силы тяжести. Проблема решалась установкой добавочных пыжей.^[3]

Появление разрывных снарядов

С XVII века стали также использоваться зажигательные и разрывные чугунные ядра, имевшие деревянную дистанционную трубку. Трубка вставлялась в отверстие, в России называвшееся очко. Первоначально разрывные ядра поджигали перед выстрелом. Затем их начали заряжать в канал ствола трубками внутрь, прикрепляя к ним деревянные поддоны-шпигли или верёвочные венки; в результате, трубки воспламенялись при выстреле сами от пороховых газов. Вес разрывных ядер составлял 2/3 от веса сплошных ядер соответствующего калибра; толщина стенок составляла 1/3 калибра.

Разрывные ядра (бомбы) были изобретены французом Бернаром Рено д’Элиснгаре, по прозвищу «Маленький Рено», и впервые применены в войне Франции с алжирскими пиратами для бомбардировки города Алжир (28 октября 1681 г.).^[4] В России они были впервые использованы в 1696 году при взятии турецкой крепости Азов. Эффективность новых боеприпасов оказалась настолько высокой, что возникли даже требования запретить «негуманное» оружие.^[2]

Бомбы и гранаты

Граната, бомба и картечная граната XVII—XIX вв. в разрезе

Разрывные снаряды назывались бомбами или гранатами в зависимости от калибра, измерявшегося тогда в весовых единицах. В России со времен Петра I, бомбой считался снаряд калибром более 1 пуда, то есть 196 мм (пуд соответствовало немецкому «картауну» (cartauen) и французскому «курто» (courtaud) — первоначально название 40-48 фунтовой пушки). Единственным (кроме размера) внешним отличием бомбы от гранаты были расположенные около очка ушки (скобы) для удобства заряжения, причём поднимали их за эти ушки специальным крючками. Различие между гранатами и бомбами было во многом функциональным: гранаты использовались преимущественно полевой артиллерией для поражения живой силы противника и разрушения полевых укреплений, бомбы — крупнокалиберной артиллерией (осадной, крепостной, корабельной, прежде всего мортирами и гаубицами) для бомбардирования, причём стреляли ими под навесным углом (по Далю, бомбардировать — «стрелять навесно бомбами и другими снарядами»)^[5].

Картечные гранаты

В 1800 году швед Нейман изобрел так называемую картечную гранату (начинённую картечью), в 1803 г. англичанин Шрапнель изобрел тип картечной гранаты, вошедший во всеобщее употребление и названный по его имени; впрочем, упоминания о гранатах, начинённых пулями, известны уже в XVII веке.

Зажигательные снаряды

Одновременно с разрывными вошли в употребление и зажигательные снаряды, вытеснившие прежние раскалённые ядра. Брандскугели представляли собой зажигательные бомбы, составлявшиеся из двух стянутых болтами полусфер и наполнялись горючим веществом (мякоть, селитра, сера, сало, воск, антимоний, терпентин и шерсть), которое производило много огня и дыма при разрыве. Зажигательные гранаты представляли собой обычные гранаты, наполненные порохом и зажигательными кусками в виде цилиндриков из брандскугельного состава (горел даже в воде).

Смена ядер коническими снарядами

С введением нарезных орудий (1859) ядра были вытеснены коническими снарядами, впервые предложенными итальянским артиллеристом Кавалли в 1845 г.^[6] Любопытно отметить, что в 1870-х гг. в русской артиллерии состоял на вооружении некий «гибрид» ядра и конического снаряда, под названием «шароха»: чугунная граната 4 или 9 фунтового калибра, цилиндрической формы, но с головной частью в форме шара.

Калибры ядер

Если калибр сплошных ядер измерялся в условных артиллерийских фунтах, равных примерно 490 г. (вес ядра калибра 2 дюйма, или 51 мм.), то калибр бомб и гранат измерялся в реальных «торговых» фунтах по весу снаряда и, чтобы не путать с артиллерийским весом — в пудах, причём 1 пуд = 40 «торговых» и 48 артиллерийских фунтов.^[6][7] Так, например, были полупудовые и четвертьпудовые гранаты, соответствовавшие 24-фунтовым и 12-фунтовым ядрам (соответственно 152 и 120 мм.). В целом же русской артиллерии использовались ядра, гранаты и бомбы следующих основных калибров и соответствующего им веса (заметим, что цифры соответствия современным калибрам в некоторых источниках расходятся, кроме того, калибр в мм. означает диаметр ствола пушки — размер снаряда на несколько мм. меньше):^[7][8]

Калибр	Диаметр ствола, мм	Масса ядра, кг	Вид разрывного снаряда	Масса разрывного снаряда, кг
3 фунта	76	1,4	—	—
4 ф.	88	2	—	—
6 ф.	96	2,9	—	—
8 ф.	108	4,0	—	—
12 ф. или ¼ пуда	122	5,9	граната	4,1
16 ф.	133	7,9	—	—
18 ф.	137	8,8	—	—
24 ф. или ½ п.	152	11,9	граната	8,2
30 ф.	164-мм	15,4	граната	11,5
36 ф.	172	18,5	граната	16,7
60 ф. или 1 пуд	196[7] или 214[8]	26,2	бомба	18,7
68 ф.	214	26,2	бомба	16,3
2 п.	245	—	бомба	32,7
3 п.	273	—	бомба	49,1
5 п.	333[7] или 349[8]	—	бомба	81,9

Во Франции по системе Вальера использовались 4, 8, 12, 16 и 24-фунтовые ядра и гранаты и 8-ми и 12-ти дюймовые (216 и 324 мм.) бомбы^[7].

Типы ядер

Книппель с цепью

• Обычные
• Разрывные ядра — бомбы и гранаты
• Ядра с картечным зарядом (картечные гранаты)
• Книппель или Цепные ядра — два ядра меньшего калибра или две половинки ядра, соединённые цепью или стержнем. Предназначались для стрельбы по мачтам и такелажу.
• «Ножницы»
• Брандскугели
• Зажигательные гранаты
• Светящиеся ядра, снаряженные порошком белого бенгальского огня (селитра, сера, антимоний). Использовались в XIX веке. Были разнообразные конструкции: саксонские ядра, шаровые светящие ядра, ядра генерала Рейнталя.

Пушечные ядра в символике

Пушечные ядра являются элементом геральдической символики — на гербах они изображаются совместно с пушками или отдельно.

Интересные факты

• В 1792 году в Марселе погибло 38 человек из-за того, что для игры в петанк были использованы пушечные ядра.

Примечания

Интеллектуальное ядро Вышки требует тщательного отбора

Теперь будущие профессора могут попасть в кадровый резерв Высшей школы экономики только при наличии ученой степени кандидата наук или Ph.D. зарубежного университета. Эти и другие изменения приняты Ученым советом ВШЭ 25 марта.

До настоящего момента кандидаты в профессорско-преподавательскую элиту Вышки официально назывались группой высокого профессионального потенциала НИУ ВШЭ. Неофициально же они назывались кадровым резервом. Теперь и это название узаконили.

Итак, кадровый резерв Вышки существует с 2007 года. Он включает в себя четыре категории: будущие преподаватели, новые преподаватели, новые исследователи и будущие профессора. В 2011 году в группу зачислено 238 человек. Самые многочисленные — новые преподаватели, их 118 человек, будущих профессоров — 55, новых исследователей — 39, меньше всего резервистов оказалось в категории будущих преподавателей — 26 человек.

Как правило, часть участников кадрового резерва «мигрируют» из категории в категорию. Так, примерно 11% резервистов, которые в 2011 году составляют группы новых преподавателей и новых исследователей, пришли из категории будущих преподавателей.

Однако не всем удается удержаться в кадровом резерве. В 2010 году 31 человек покинул группу высокого профессионального потенциала: они не были зачислены на второй год. Большая часть из них – 19 человек — не были рекомендованы своими структурными подразделениями. Остальные 12 резервистов были отклонены кадровой комиссией. Основная причина — неудовлетворительное качество их работы. У кого-то из кандидатов отсутствовали публикации, кто-то не занимался педагогической деятельностью и так далее.

Кстати, Ученый совет внес ряд изменений в Положение о группе высокого профессионального потенциала. Например, в Положении появился пункт о том, что резервист, находящийся в отпуске по уходу за ребенком, длительной командировке или творческом отпуске более 4 месяцев, может продолжить пребывание в кадровом резерве после того, как он вернется на работу.

Пожалуй, основным нововведением стала более четко регламентированная процедура продления срока пребывания в группе высокого профессионального потенциала. В частности, теперь кадровая комиссия принимает решения, оценивая степень успешности члена группы — в прежней редакции Положения про успешность работы кандидата не упоминалось. Это как раз тот случай, когда обращается внимание на количество публикаций, участие в научных мероприятиях…

«Когда мы только создавали резерв, мы прописали процедурные вопросы, — поясняет проректор ВШЭ Мария Юдкевич, — но некоторые формулировки были довольно расплывчатыми. Теперь мы накопили опыт, определились с требованиями к тем, кто в будущем сможет входить интеллектуальное ядро ВШЭ».

По словам проректора, резервистам предоставляются ресурсы для профессионального роста, поэтому логично, что и от них требуются определенные усилия и достижения. Так, если раньше попасть в категорию будущих профессоров можно было, не имея степени кандидата наук, достаточно было рекомендации к защите кандидатской диссертации, то теперь — нет. Будущим профессором может стать кандидат наук. А об его эффективности будут судить не только по должностному продвижению, наличию публикаций, но и по подготовке или защите докторской диссертации.

Кстати, если кадровая комиссия примет решение не продлять срок пребывания участника в кадровом резерве из-за низкой академической активности, то резервист уже не сможет подать заявку в ту же категорию, из которой его исключили.

Елена Калиновская, Новостная служба портала ВШЭ

Человеческое ядро ​​общих социально-экономических путей: демографические сценарии по возрасту, полу и уровню образования для всех стран до 2100

https://doi.org/10.1016/j.gloenvcha.2014.06.004 Получить права и контент

Основные моменты

•

Мы преобразовываем общие сюжетные линии SSP в демографические сценарии для 195 стран.

•

Человеческое население классифицируется по возрасту, полу и уровню образования.

•

Будущая рождаемость и, следовательно, рост населения будут зависеть от образования женщин.

•

В сценарии средних допущений (SSP2) пик численности населения мира составит около 2070 года.

•

К 2100 году численность населения мира колеблется от 6,9 (SSP1) до 12,6 миллиарда (SSP3).

Abstract

В этой статье методы многомерной математической демографии применяются для прогнозирования национальных популяций на основе альтернативных предположений о будущем, рождаемости, смертности, миграции и образовательных переходах, которые соответствуют пяти общим сюжетным линиям социально-экономических путей (SSP).Тем самым он значительно превосходит прошлые демографические сценарии в контексте МГЭИК, в которых учитывалась только общая численность населения. Путем дифференциации человеческого населения не только по возрасту и полу, как это обычно делается в демографических прогнозах, но и по разным уровням образования, наиболее фундаментальные аспекты человеческого развития и социальных изменений явно решаются посредством моделирования изменяющегося состава населения с помощью эти три важные индивидуальные характеристики.Сценарии были определены в результате совместных усилий международного сообщества по разработке моделей комплексной оценки со средним сценарием, следующим за крупным новым проектом Центра демографии и глобального человеческого капитала Витгенштейна (IIASA, OEAW, WU) с участием более 550 экспертов со всего мира. мир. В результате, с точки зрения общей численности населения мира траектории, возникающие в результате пяти SSP, остаются очень близкими друг к другу примерно до 2030 года, а к середине века уже появляется видимая дифференциация с диапазоном между самым высоким (SSP3) и наименьшие (SSP1) траектории, охватывающие 1.5 миллиардов. Диапазон открывает гораздо больше: SSP3 достигнет 12,6 миллиарда в 2100 году, а SSP1 упадет до 6,9 миллиарда, что ниже, чем сегодняшняя численность населения мира.

Ключевые слова

Население мира

Образование

Возрастная структура

Сценарии

Страновой уровень

Общие социально-экономические пути

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2014 Авторы. Опубликовано Elsevier Ltd.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Идентификация основного промоторного элемента DPR человека с помощью машинного обучения

1.

Sandelin, A. et al. Основные промоторы РНК-полимеразы II млекопитающих: выводы из полногеномных исследований. Nat. Ред. Genet . 8 , 424–436 (2007).

CAS Статья Google ученый

2.

Vo ngoc, L., Wang, Y.-L., Kassavetis, G. A. & Kadonaga, J. T. Точечный кор-промотор РНК-полимеразы II. Genes Dev . 31 , 1289–1301 (2017).

Артикул Google ученый

3.

Хаберле В. и Старк А. Промоторы ядра эукариот и функциональные основы инициации транскрипции. Nat. Rev. Mol. Ячейка Биол . 19 , 621–637 (2018).

CAS Статья Google ученый

4.

Meylan, P., Dreos, R., Ambrosini, G., Groux, R. & Bucher, P. EPD в 2020 году: улучшенная визуализация данных и распространение на промоторы нкРНК. Нуклеиновые Кислоты Res . 48 (D1), D65 – D69 (2020).

CAS PubMed Google ученый

5.

Редер Р. Г. Более 50 лет эукариотической транскрипции: расширяющаяся вселенная факторов и механизмов. Nat. Struct. Мол. Биол . 26 , 783–791 (2019).

CAS Статья Google ученый

6.

Батлер, Дж. Э. и Кадонага, Дж. Т. Специфичность энхансера и промотора, опосредованная мотивами корового промотора DPE или TATA. Genes Dev . 15 , 2515–2519 (2001).

CAS Статья Google ученый

7.

Juven-Gershon, T., Hsu, J. Y. & Kadonaga, J. T. Caudal, ключевой регулятор развития, является DPE-специфическим транскрипционным фактором. Genes Dev . 22 , 2823–2830 (2008).

CAS Статья Google ученый

8.

Забиди, М.A. et al. Специфичность энхансера, ядра и промотора разделяет регуляцию онтогенетического и домашнего хозяйства. Природа 518 , 556–559 (2015).

ADS CAS Статья Google ученый

9.

Parry, T. J. et al. Мотив TCT, ключевой компонент системы транскрипции РНК-полимеразы II для механизма трансляции. Genes Dev . 24 , 2013–2018 (2010).

CAS Статья Google ученый

10.

Wang, Y. L. et al. TRF2, но не TBP, опосредует транскрипцию генов рибосомных белков. Genes Dev . 28 , 1550–1555 (2014).

CAS Статья Google ученый

11.

Даттке, С. Х. К., Дулиттл, Р. Ф., Ван, Ю.-Л. & Kadonaga, J. T. TRF2 и эволюция bilateria. Genes Dev . 28 , 2071–2076 (2014).

CAS Статья Google ученый

12.

Vo Ngoc, L., Cassidy, C.J., Huang, C.Y., Duttke, S.H. & Kadonaga, J.T. Человеческий инициатор представляет собой отдельный и обильный элемент, который точно расположен в сфокусированных промоторах ядра. Genes Dev . 31 , 6–11 (2017).

CAS Статья Google ученый

13.

Burke, T. W. & Kadonaga, J. T. Drosophila TFIID связывается с консервативным нижележащим базальным промоторным элементом, который присутствует во многих промоторах с дефицитом TATA-бокса. Genes Dev . 10 , 711–724 (1996).

CAS Статья Google ученый

14.

Kutach, A. K. & Kadonaga, J. T. Нижележащий промоторный элемент DPE, по-видимому, так же широко используется, как и TATA-бокс в ядерных промоторах Drosophila . Мол. Клетка. Биол . 20 , 4754–4764 (2000).

CAS Статья Google ученый

15.

Lim, C. Y. et al. MTE, новый коровой промоторный элемент для транскрипции РНК-полимеразой II. Genes Dev . 18 , 1606–1617 (2004).

CAS Статья Google ученый

16.

Theisen, J. W. M., Lim, C. Y. & Kadonaga, J. T. Три ключевых субрегиона вносят вклад в функцию нижележащего корового промотора РНК-полимеразы II. Мол. Клетка. Биол . 30 , 3471–3479 (2010).

CAS Статья Google ученый

17.

Burke, T. W. & Kadonaga, J. T. Нижележащий кор-промоторный элемент, DPE, консервативен от Drosophila для человека и распознается TAFII60 из Drosophila . Genes Dev . 11 , 3020–3031 (1997).

CAS Статья Google ученый

18.

Громче, Р. К. и др. Структура связанного с промотором TFIID и модель сборки преинициативного комплекса человека. Природа 531 , 604–609 (2016).

ADS CAS Статья Google ученый

19.

Patel, A. B. et al. Структура человеческого TFIID и механизм загрузки ТВР на промоторную ДНК. Наука 362 , eaau8872 (2018).

CAS Статья Google ученый

20.

Патвардхан, Р. П. и др. Анализ регуляторных элементов ДНК с высоким разрешением методом синтетического мутагенеза насыщения. Nat. Биотехнология . 27 , 1173–1175 (2009).

CAS Статья Google ученый

21.

Lubliner, S. et al. Последовательность корового промотора в дрожжах является основным фактором, определяющим уровень экспрессии. Genome Res . 25 , 1008–1017 (2015).

CAS Статья Google ученый

22.

Arnold, C.D. et al. Полногеномная оценка чувствительности энхансера, присущего последовательности, при разрешении одной пары оснований. Nat. Биотехнология . 35 , 136–144 (2017).

CAS Статья Google ученый

23.

van Arensbergen, J. et al. Полногеномное картирование активности автономных промоторов в клетках человека. Nat. Биотехнология . 35 , 145–153 (2017).

Артикул Google ученый

24.

Weingarten-Gabbay, S. et al. Систематический опрос человеческих промоторов. Genome Res . 29 , 171–183 (2019).

CAS Статья Google ученый

25.

Heinz, S. et al. Простые комбинации факторов транскрипции, определяющих клонирование, активируют цис-регуляторные элементы, необходимые для идентичности макрофагов и В-клеток. Мол. Ячейка 38 , 576–589 (2010).

CAS Статья Google ученый

26.

Juven-Gershon, T., Cheng, S. & Kadonaga, J. T. Рациональная конструкция промотора супер-ядра, который усиливает экспрессию генов. Nat. Методы 3 , 917–922 (2006).

CAS Статья Google ученый

27.

Кортес, К. и Вапник, В. Сети опорных векторов. Мах. Выучите . 20 , 273–297 (1995).

МАТЕМАТИЧЕСКИЙ Google ученый

28.

Вапник, В. Н. Природа статистической теории обучения (Springer, 1995).

29.

Вилли П. Дж., Кобаяши Р. и Кадонага Дж. Т. Базальный фактор транскрипции, который активирует или подавляет транскрипцию. Наука 290 , 982–985 (2000).

ADS CAS Статья Google ученый

30.

Hsu, J. Y. et al. TBP, Mot1 и NC2 устанавливают регуляторную цепь, которая контролирует DPE-зависимую транскрипцию по сравнению с TATA-зависимой. Genes Dev . 22 , 2353–2358 (2008).

CAS Статья Google ученый

31.

Chen, K. et al. Глобальное изменение РНК-полимеразы II, приостанавливающееся во время перехода в среднюю бластулу Drosophila . eLife 2 , e00861 (2013).

Артикул Google ученый

32.

Kedmi, A. et al. Drosophila TRF2 — предпочтительный регулятор промотора ядра. Genes Dev . 28 , 2163–2174 (2014).

CAS Статья Google ученый

33.

Duttke, S.H.C. et al. Человеческие промоторы по своей природе являются направленными. Мол. Ячейка 57 , 674–684 (2015).

CAS Статья Google ученый

34.

Дигнам, Дж. Д., Лебовиц, Р. М. и Родер, Р. Г. Точная инициация транскрипции РНК-полимеразой II в растворимом экстракте из изолированных ядер млекопитающих. Нуклеиновые Кислоты Res . 11, , 1475–1489 (1983).

CAS Статья Google ученый

35.

Crooks, G. E., Hon, G., Chandonia, J. M. & Brenner, S. E. WebLogo: генератор последовательного логотипа. Genome Res . 14 , 1188–1190 (2004).

CAS Статья Google ученый

36.

Шнайдер Т. Д. и Стивенс Р.M. Логотипы последовательностей: новый способ отображения согласованных последовательностей. Нуклеиновые Кислоты Res . 18 , 6097–6100 (1990).

CAS Статья Google ученый

37.

Core, L. J. et al. Анализ формирующейся РНК определяет единую архитектуру инициирующих областей на промоторах и энхансерах млекопитающих. Nat. Genet . 46, , 1311–1320 (2014).

CAS Статья Google ученый

(PDF) Оценка внутренней температуры человека на основе последовательных наблюдений за сердечным ритмом

798 MJ Buller et al.

Consolazio CF, Johnson R Eand Pecora LJ 1963 Физиологическая изменчивость у молодых мужчин. Физиологические измерения

Metabolic Functions ed CF Consolazio, RE Johnson и LJ Pecora (Нью-Йорк: McGraw-Hill)

pp 453–80

DeGroot DW, Goodman DA, Montain SJ и Cheuvront SN 2008 Валидация модели ICDA для прогнозирования внутренней температуры тела

Med.Sci. Спортивные упражнения. 40 S367 Abstract

Фиала Д., Ломас К. Дж. И Сторер М. 2001 Компьютерное прогнозирование терморегуляционных и температурных реакций человека

в широком диапазоне условий окружающей среды Int. J. Biometeorol. 45 143–59

Фик А 1855 О диффузии жидкости Фил. Mag. J. Sci. 10 30–39

Фокс Р. Х., Солман А. Дж., Айзекс Р., Фрай А. Дж. И Макдональд И. С. 1973 Новый метод мониторинга глубокой температуры тела

с поверхности кожи Clin. Sci. 44 81–86

Франк А., Белокопытов М., Шапиро Ю. и Эпштейн Ю. 2001 Кумулятивный индекс тепловой деформации — новый подход к

для оценки физиологического напряжения, вызванного тепловым стрессом при физической нагрузке Eur.J. Appl. Physiol. 84 527–32

Grubbs FE 1969 Процедуры для обнаружения удаленных наблюдений в образцах Technometrics 11 1–21

Gunga HC, Sandsund M, Reinertsen RE, Sattler F и Koch J 2008 Неинвазивное устройство для непрерывного определения

тепловой деформации у человека J. Therm. Биол. 33 297–307

Gunga H C et al 2009 Двойной датчик — неинвазивное устройство для непрерывного мониторинга внутренней температуры человека

на Земле и в космосе Respir. Physiol.Neurobiol. 169S S63–8

Havenith G 2001 Индивидуальная модель терморегуляции человека для моделирования реакции на тепловой стресс J. Appl.

Physiol. 90 1943–54

Kalman R E 1960 Новый подход к задачам линейной фильтрации и прогнозирования J. Basic Eng. 82 35–45

Кенефикк Р. В., Шеврон С. Н., Эли Б. Р., Паломбо Л. Дж. И Савка М. Н. Репеллент от насекомых DEET: влияние на

терморегулирующее потоотделение и физиологическое напряжение Eur. J. Appl. Physiol. 111 3061–8

Kraning K K и Gonzalez R R 1997 Механистическое компьютерное моделирование работы человека в тепле, которое учитывает

физических и физиологических эффектов одежды, аэробной пригодности и прогрессирующего обезвоживания J.Therm.

Биол. 22 331–42

Латцка В. А., Савка М. Н., Монтейн С. Дж., Скринар Г. С., Филдинг Р. А., Матотт Р. П. и Пандольф К. Б. 1997 Гипергидратация:

Эффекты терморегуляции во время компенсируемого теплового стресса при физической нагрузке J. Appl. Physiol. 83 860–6

Латцка В. А., Савка М. Н., Монтейн С. Дж., Скринар Г. С., Филдинг Р. А., Матотт Р. П. и Пандольф К. Б. 1998 Гипергидратация:

Переносимость

и сердечно-сосудистые эффекты во время непоправимого физического и теплового стресса J. Appl. Physiol. 84 1858–64

Lee J K, Nio A Q, Lim C. L, Teo E Y и Byrne C. 2010 Терморегуляция, стимуляция и баланс жидкости во время массы

дистанция участия, бег в теплой и влажной среде Eur.J. Appl. Physiol. 109 887–98

Lefrant JY, Muller L, de La Coussaye JE, Benbabaali M, Lebris C, Zeitoun N, Mari C, Saissi G, Ripart J

и Eledjam JJ 2003 Измерение температуры у пациентов интенсивной терапии: сравнение мочевыводящих путей bladder,

Пищеводный, ректальный, подмышечный и паховый методы по сравнению с методом сердцевины легочной артерии Intensive Care Med.

29 414–8

Лим К. Л., Бирн С. и Ли Дж. К. У. 2008. Терморегуляция человека и измерение температуры тела при физических упражнениях

и клинические условия Ann.Акад. Med. Сингапур 37 347–53

Монтейн С. Дж. И Койл Е. Ф. 1992 Влияние ступенчатого обезвоживания на гипертермию и сердечно-сосудистый дрейф во время упражнения

J. Appl. Physiol. 73 1340–50

Моран Д. С., Шитцер А. и Пандольф К. Б. 1998 Индекс физиологического напряжения для оценки теплового стресса Am. J. Physiol. Regul.

Интегр. Комп. Physiol. 275 R129–34

Sawka MN и Young AJ 2006 Физиологические системы и их реакция на условия жары и холода ACSM

Advanced Exercise Physiology ed CM Tipton, MN Sawka, CA Tate and RL Terjung (New York: Williams &

Wilkins ) pp 535–63

Steck LN, Sparrow EM и Abraham JP 2011 Неинвазивное измерение внутренней температуры человека Int.J.

Тепломассообмен 54 975–82

Теуниссен Л. П., Клевер Дж., Де Хаан А., де Кониг Дж. Дж. И Даанен Х. А. М. 2011 Неинвазивная непрерывная внутренняя температура

Измерение нулевого теплового потока Physiol. Измер. 32 559–70

Уэлч Дж. И Бишоп Дж. 1995 г. Введение в технический отчет по фильтрам Калмана TR 95-041, Департамент

Компьютерные науки, Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл, Северная Каролина

Уилкинсон Д.М., Картер Дж. М., Ричмонд В.Л., Блэкер С.Д. и Райсон М.П., ​​2008 г. Влияние проглатывания прохладной воды

на температуру таблеток в желудочно-кишечном тракте Med.Sci. Спортивные упражнения. 40 523–8

Ямакаге М., Ивасаки С. и Намики А. 2002 Оценка недавно разработанного монитора глубокой температуры тела

Дж. Анест. 16 354–7

Йокота М., Берглунд Л., Шевронт С., Санти В., Латцка В., Монтейн С., Колк М. и Моран Д. 2008 Модель терморегуляции

для прогнозирования физиологического статуса по окружающей среде и частоте сердечных сокращений Comput. Биол. Med. 38 1187–93

RCSB PDB — 5IYB: Ядро-PIC человека в открытом состоянии

Белки 21 Нуклеиновые кислоты / гибридные 2

Найдите похожие белки по: & nbsp (по критерию отсечения идентичности) & nbsp | & nbspСтруктура ДНК 905AB подгруппа A 905

Идентификатор объекта: 1
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Изображение	Homo sapiens	Мутации : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp POLR2A, & nbspPOLR2 EC: & nbsp 2.7.7.6 & nbsp (Первичные данные PDB), & nbsp2.7.7.48 & nbsp (Первичные данные PDB)
UniProt & NIH Common Fund Data Resources
Найти белки для & nbspP249 UniProtKB: & nbspP24928
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp (по отсечке идентичности) & nbsp | & nbspСтруктура ДНК B-образная субстанция 905 11111 905 Развернуть

Идентификатор объекта: 2
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Изображение	Homo sapiens	Мутации : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp POLR2B EC: & nbsp 2.7.7.6
UniProt & NIH Common Fund Data Resources
Найдите белки для & nbspP30876 & nbsp (Homo sapiens) Перейти к UniProt64KB

Найти похожие белки по: & nbsp (по отсечке идентичности) & nbsp | & nbspСтруктура ДНК 905B-ДНК 905-ю подгруппа 905 905

Идентификатор объекта: 3
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Изображение	Homo sapiens	Мутации : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp POLR2C, & nbspA-152E5.7
UniProt & NIH Common Fund Data Resources
Найдите белки для & nbspP19387 & nbsp (Homo sapiens) Перейти к UniProtKB

Найдите похожие белки по: & nbsp (по отсечке идентичности) & nbsp | & nbspСтруктура ДНК-905B-ДНК 905-субъект 905 905 sapiens и nbsap Найти ресурсы данных общего фонда nbsp Перейти к UniProtKB: & nbspO15514

Идентификатор объекта: 4
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Изображение	Homo sapiens	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp POLR2D
UniProt
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbspСтруктура ДНК-B 905 Подраздел E 905-ДНК 905 и NIH Общие ресурсы данных фонда nbsp Перейти к UniProtKB: & nbspP19388

Идентификатор объекта: 5
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Изображение	Homo sapiens	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp POLR2E
UniProt
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbspСтруктура ДНК 905B-ДНК 905-субъект 905

Идентификатор объекта: 6
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Изображение	Homo sapiens	Мутации : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp POLR2F, & nbspPOLRF
bs sapiens) Перейти к UniProtKB: & nbspP61218
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp | & nbspСтруктура ДНК-905B-ДНК-905-ДНК-905-ДНК 905-Подсуб-ДНК 905

Идентификатор объекта: 7
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Изображение	Homo sapiens	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp POLR2G, & nbspRPB7
bs sapiens) Перейти к UniProtKB: & nbspP62487
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp | Структура ДНК 905B-ДНК 905-субъект 905-ДНК 905 sapiens и NIH Общие ресурсы данных фонда nbsp Перейти к UniProtKB: & nbspP52434

Идентификатор объекта: 8
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Подробная информация	Изображение	Homo sapiens	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp POLR2H
UniProt
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbspСтруктура ДНК 905B-ДНК 905 I-образная подгруппа 905 и NIH Общие ресурсы данных фондов Перейти к UniProtKB: & nbspP36954

Идентификатор объекта: 9
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Изображение	Homo sapiens	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp POLR2I
UniProt
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbspСтруктура ДНК-905B 905 Подраздел 905NA 905 и NIH Общие ресурсы данных фонда nbsp Перейти к UniProtKB: & nbspP62875

Идентификатор объекта: 10
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Изображение	Homo sapiens	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp POLR2L
UniProt
UniProt
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbspСтруктура ДНК-ДНК-субстанция 905-A-ДНК Unix (Homo sapiens) Перейти к UniProtKB: & nbspP52435

Идентификатор объекта: 11
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Изображение	117	Homo sapiens	Мутации : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp POLR2J, & nbspPOLR2J1
Просмотр функций белков Развернуть

Найти похожие белки по: идентичности и nbsp & nbspСтруктура ДНК 905B, ДНК 905-субъект 905 nbsap и NIH Общие ресурсы данных фондов Перейти к UniProtKB: & nbspP53803

Идентификатор объекта: 12
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Изображение	Homo sapiens	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp POLR2K
UniProt
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbspСтруктура 905B 9055 905 Развернуть

Идентификатор объекта: 13
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Подробности	Организм	Подробности	Фактор	Мутации : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp GTF2B, & nbspTF2B, & nbspTFIIB EC: & nbsp 2.3.1.48
UniProt & NIH Common Fund Data Resources
Найдите белки для & nbspQ00403 & nbsp (Homo sapiens) Перейти к UniProt64KB

Найти похожие белки по: & nbsp (по отсечке идентичности) & nbsp | & nbspСтруктура

Идентификатор объекта: 14
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Фактор N 905 905 905 905 905 905 905 905 Homo sapiens	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp GTF2A1, & nbspTF2A1
UniProt & nbsp 905 905 905 Перейти к UniProtKB: & nbspP52655
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbspСтруктура 109586 II Субъедиция Homo sapiens

Идентификатор объекта: 15
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Фактор изображения
Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp GTF2A2, & nbspTF2A2
UniProt & nbsp 905 Ресурсы общего фонда 905 Перейти к UniProtKB: & nbspP52657
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbspСтруктура 90 -571 Связывание 905 Ресурсы Nbsp 905 (Homo sapiens) Перейти к UniProtKB: & nbspP20226

Идентификатор объекта: 16
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	905 905 905 Homo sapiens	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp TBP, & nbspGTF2D1, & nbspTF2D, & nbspTFIID
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: идентичности и nbsp & nbspСтруктура 905 905 905 Homo sapiens

Идентификатор объекта: 17
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Фактор изображения	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp GTF2E1, & nbspTF2E1
UniProt & NIProt 905 Ресурсы общего фонда 905 Перейти к UniProtKB: & nbspP29083
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbspСтруктура 905 905 905 905 905 905 905 Homo sapiens

Идентификатор объекта: 18
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Подробности	Фактор бета	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp GTF2E2, & nbspTF2E2
UniProt 905 Ресурсы по общим фондам 905 Перейти к UniProtKB: & nbspP29084
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbspСтруктура Homo sapiens и nbsp69 Ресурсы данных общего фонда Перейти к UniProtKB: & nbspP35269

Идентификатор объекта: 19
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Фактор изображения	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp GTF2F1, & nbspRAP74
Просмотр функций белка Развернуть

Найти похожие белки по: & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbsp (по идентификатору | cutoff) & nbspСтруктура 905 905 Homo sapiens6905 Развернуть

Идентификатор объекта: 20
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Фактор изображения	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp GTF2F2, & nbspRAP30 EC: & nbsp 3.6.4.12
UniProt & NIH Common Fund Data Resources
Найдите белки для & nbspP13984 & nbsp (Homo sapiens) Перейти к UniProtKB

Найти похожие белки по: & nbsp (по отсечке идентичности) & nbsp | & nbspСтруктура A транскрипция 905 905 905 905 905 905 905 Homo sapiensI NIProt 905 sapiens) Перейти к UniProtKB: & nbspP23193

Идентификатор объекта: 21
Молекула	Цепи	Длина последовательности	Организм	Детали	Фактор	Мутация (и) : 0 & nbsp Имена генов: & nbsp TCEA1, & nbspGTF2S, & nbspTFIIS
Просмотр функций белка Развернуть

Температура человеческого тела снизилась | Центр новостей

По данным исследователей из Медицинской школы Стэнфордского университета, с 19, ^{-го и} -го века средняя температура человеческого тела в Соединенных Штатах упала.

«Наша температура не такая, как думают люди», — сказала Джули Парсоннет, доктор медицинских наук, профессор медицины, исследований и политики в области здравоохранения. «То, что все росли, узнав, что наша нормальная температура составляет 98,6, неверно».

Стандарт в 98,6 градуса по Фаренгейту был прославлен немецким врачом Карлом Рейнхольдом Августом Вундерлихом, опубликовавшим эту цифру в книге в 1868 году. Современные исследования, однако, поставили это число под сомнение, предположив, что оно слишком высокое.Например, недавнее исследование показало, что средняя температура 25000 британских пациентов составляет 97,9 F.

.

В исследовании, опубликованном сегодня в eLife , Парсоннет и ее коллеги изучают тенденции температуры тела и приходят к выводу, что изменения температуры со времен Вундерлиха отражают истинную историческую закономерность, а не ошибки измерения или смещения. Парсоннет, имеющий звание профессора Джорджа ДеФореста Барнетта, является старшим автором. Мирослава Процив, бывший научный сотрудник Стэнфордского университета, которая сейчас работает в Каролинском институте, является ведущим автором.

Исследователи предполагают, что снижение температуры тела является результатом изменений в окружающей среде за последние 200 лет, которые, в свою очередь, привели к физиологическим изменениям.

Копаемся в прошлое

Парсоннет и ее коллеги проанализировали температуру на основе трех наборов данных, охватывающих различные исторические периоды. Самый ранний набор, составленный из записей военной службы, медицинских записей и пенсионных отчетов ветеранов гражданской войны армии Союза, содержит данные между 1862 и 1930 годами и включает людей, родившихся в начале 1800-х годов.Набор из Национального исследования здоровья и питания США I содержит данные с 1971 по 1975 год. Наконец, среда интегрированной базы данных Stanford Translational Research включает данные взрослых пациентов, которые посещали Stanford Health Care в период с 2007 по 2017 год.

Исследователи использовали 677 423 измерения температуры из этих наборов данных, чтобы разработать линейную модель, которая интерполировала температуру во времени. Модель подтвердила тенденции температуры тела, которые были известны из предыдущих исследований, включая повышение температуры тела у молодых людей, у женщин, у больших тел и в более позднее время дня.

Исследователи определили, что температура тела мужчин, родившихся в начале-середине 1990-х годов, в среднем на 1,06 F ниже, чем у мужчин, родившихся в начале 1800-х годов. Точно так же они определили, что температура тела женщин, родившихся в начале-середине 1990-х годов, в среднем на 0,58 F ниже, чем у женщин, родившихся в 1890-х годах. Эти расчеты соответствуют снижению температуры тела на 0,05 F каждые десять лет.

В рамках исследования авторы исследовали возможность того, что снижение могло просто отражать улучшения в технологии термометров; термометры, которые используются сегодня, намного точнее тех, что использовались два столетия назад.«В 19, ^и годах, термометрия только зарождалась», — сказал Парсоннет.

Чтобы оценить, действительно ли температура снизилась, исследователи проверили тенденции температуры тела в каждом наборе данных; для каждой исторической группы они ожидали, что измерения будут проводиться с помощью аналогичных термометров. В наборе данных ветеранов они наблюдали аналогичное снижение для каждого десятилетия, что согласуется с наблюдениями, сделанными с использованием комбинированных данных.

Последовательности основных промоторов дрожжей и человека, которые позволяют прогнозировать максимальную активность промотора | Исследование нуклеиновых кислот

Аннотация

Кор-промотор — это область, в которой РНК-полимераза II рекрутируется в ДНК и действует, чтобы инициировать транскрипцию, но степень, в которой последовательность корового промотора определяет уровни активности промотора, в значительной степени неизвестна.Здесь мы определили несколько характеристик содержания оснований и k-мер последовательности промоторной последовательности ядра дрожжей, которые позволяют предсказать максимальную активность промотора. Эти особенности в основном расположены в области 75 п.н. выше и 50 п.н. ниже основного сайта начала транскрипции, и их ассоциации сохраняются как для конститутивно активных промоторов, так и для промоторов, которые индуцируются или репрессируются в определенных условиях. Наши результаты раскрывают несколько архитектурных особенностей промоторов ядра дрожжей и предполагают, что последовательность промотора ядра дрожжей ниже ТАТА-бокса (или аналогичных последовательностей, участвующих в рекрутировании комплекса до инициации) является основным детерминантом максимальной активности промотора.Мы также показываем, что человеческие коровые промоторы также содержат особенности, которые указывают на максимальную активность промотора; Таким образом, наши результаты подчеркивают важную роль основной промоторной последовательности в регуляции транскрипции.

ВВЕДЕНИЕ

Кор-промотор РНК-полимеразы II (pol-II) — это область, в которой pol-II рекрутируется в ДНК и действует, инициируя транскрипцию, процесс с участием общих факторов транскрипции (GTF, включая следующие: TFIIA, TFIIB, TFIID , TFIIE, TFIIF, TFIIH) (1).

Первым идентифицированным коровым промоторным элементом был ТАТА-бокс (1), сайт связывания ТАТА-связывающего белка (ТВР; субъединица TFIID), который обнаруживается у всех эукариот. Большинство промоторов ядра дрожжей не содержат консенсусного ТАТА-бокса (2). Недавнее исследование показало, что почти все дрожжевые промоторы содержат последовательности, которые отличаются от консенсуса TATA-бокса максимум на 2 основания, и что TBP рекрутируется в такие последовательности с меньшим сродством (3). У многоклеточных животных (например, человека, дрозофилы) другие коровые промоторные элементы (Inr, DPE и т. Д.)) были идентифицированы (4), что выявило разнообразие основных архитектур промоторов. Эти элементы не обнаруживаются в промоторах ядра дрожжей. У многоклеточных животных, как и у дрожжей, большинство ядерных промоторов не имеют ТАТА-бокса (4). Однако, поскольку TATA-бокс является наиболее известным элементом, к которому рекрутируется преинициативный комплекс (PIC), большая часть наших знаний об инициации транскрипции основана на TATA-боксе, содержащем ядерные промоторы.

Основное различие между инициацией транскрипции дрожжей и многоклеточных животных заключается в выборе сайта начала транскрипции (TSS).У многоклеточных животных образование PIC над TATA-боксом приводит к отбору TSS на 25-30 п.н. ниже него, тогда как у Saccharomyces cerevisiae выбранные TSSs находятся на 40-120 п.н. ниже по течению от TATA-бокса (1). Как у дрожжей, так и у многоклеточных животных, плавление промоторной ДНК происходит на ∼20 п.н. ниже ТАТА-бокса (5), так что промоторная последовательность на ∼30 п.н. ниже ТАТА-бокса находится в активном центре pol-II (6, 7 ). В другом исследовании было высказано предположение, что после образования PIC дрожжевой pol-II выполняет сканирование расплавленной цепи-матрицы в поисках сигналов последовательности TSS (5).Эта модель сканирования подтверждается исследованиями, показывающими, что местоположения TSS могут находиться на разных расстояниях ниже по течению от того места, где набирается PIC (например, ящик TATA), и зависят от последовательности в этих местах (8–13). Различные исследования также показали, что TFIIB, TFIIF и TFIIH влияют на выбор TSS способом, зависящим от последовательности, следующей за TSS и выше него (14-17). Предлагаемые дрожжевые консенсусные последовательности TSS включают RRY R R, TC R A (9), Y A WR (18) и A (A _rich ) ₅ NY A WNN (A _rich ) ₆ (19).

Обширные доказательства указывают на то, что вариация последовательности ТАТА-бокса изменяет уровни активности промотора (20–26). Однако роль нижестоящих сигналов нуклеотидной последовательности промотора дрожжей, которые могут влиять на сканирование pol-II и выбор TSS в определении уровней активности промотора, менее изучена. Одно исследование проанализировало набор из 95 промоторов S. cerevisiae и отметило, что последовательность 30–10 п.н. выше TSS была обогащена Т и истощена по А, в то время как последовательность между 8 п.н. выше и 15 п.н. ниже TSS была T-истощена. и A обогащенный (27).Они назвали этот сигнал базового контента «локатором», предполагая, что он может повлиять на локализацию TSS. Они показали, что сигнал «локатора» был сильнее у 51 «сильного» промотора по сравнению с 34 «слабым». Их результаты расширяют более раннее исследование, в котором проанализировано 17 промоторов S. cerevisiae , и отмечено существование богатого пиримидином участка, заканчивающегося на ∼10 п.н. выше TSS в шести промоторах с высокой экспрессией (28). Другое исследование продемонстрировало высокую эффективность основного TSS гена SNR14 и количественно оценило, в какой степени различные мутации снижали его эффективность, что приводило к снижению продукции мРНК (12).

Здесь мы намеревались изучить взаимосвязь между содержанием различных оснований и характеристиками k-мер промоторной последовательности ядра дрожжей и активностью промотора. Мы обнаружили, что несколько характеристик указывают на максимальную активность промотора, как в промоторах, которые являются конститутивно активными, так и в промоторах, которые индуцируются или репрессируются в определенных условиях. Большинство из этих особенностей расположены в пределах 75 п.н. выше и 50 п.н. ниже основного TSS и представляют собой основные сигналы промотора, которые находятся ниже по течению от места, в которое рекрутируется PIC.Это предполагает, что последовательность промотора ядра дрожжей может сильно влиять на активность промотора, влияя на скорость сканирования pol-II и выбор TSS. Расширяя наше исследование на конститутивные TSS человека, мы показываем, что у человека, как и у дрожжей, основные характеристики промотора указывают на максимальную активность промотора. Взятые вместе, наши результаты показывают, что основной промотор является важным детерминантом активности промотора.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Прогнозирование средней занятости внутренней нуклеосомы

Мы предсказали внутреннюю среднюю занятость нуклеосом вокруг дрожжевых TSS, используя модель, опубликованную (29), с параметром температуры, установленным на 1, и масштабированием нуклеосом (параметр, связанный с концентрацией), установленным на 0.5. Прогнозы были сделаны на фланкированных последовательностях длиной 1000 п.н. вокруг TSS, чтобы избежать ошибок, связанных с краем последовательности.

Хотя средняя занятость in vitro является естественной, она измеряется с концентрацией нуклеосом намного ниже, чем in vivo , и поэтому не адекватно отражает внутреннюю среднюю занятость in vivo . Используя указанные выше параметры, среднее прогнозируемое внутреннее среднее значение по всему геному S. cerevisiae было немного> 0.6.

Обучение линейной модели

Мы решили изучить линейную модель по нескольким причинам. Во-первых, линейные модели просты и легко интерпретируются. Во-вторых, для данных о дрожжах у нас есть <1 тыс. Точек данных, но начальный набор> 54 тыс. Характеристик. Это требует выполнения эффективного выбора функций; в противном случае неизбежно переоснащение модели обучающими данными. Вместо того, чтобы выполнять выбор функций перед обучением модели, алгоритмы регуляризованной линейной регрессии позволяют изучать относительно разреженные модели, которые могут избежать или, по крайней мере, уменьшить переобучение.

Нашим предпочтительным алгоритмом линейной регрессии была эластичная сеть (30), налагающая комбинацию L ₁ и L ₂ условий регуляризации. Член L ₁ способствует разреженности, а член L ₂ способствует распределению веса между несколькими ковариатами. Для изучения эластичной сети на основе данных обучения мы использовали программу glmnet (http: //www-stat.stanford.edu / ∼tibs / glmnet-matlab /). Мы выбрали соотношение 1: 1 между членами L ₁ и L ₂ (параметр glmnet α = 0,5). Чтобы обеспечить относительную разреженность, мы ограничили количество ненулевых размеров эффекта до 200 ( glmnet параметр df _max = 200). Мы говорим, что функция была включена в модель, если размер ее эффекта был ненулевым.

glmnet использует регрессию наименьшего угла (31) для создания сетки решений на пути регуляризации вектора коэффициентов модели между 0-моделью и нерегуляризованной моделью.Каждое решение на пути регуляризации соответствует определенному значению коэффициента регуляризации λ , при этом λ монотонно уменьшается между моделью 0 и нерегуляризованной моделью (где λ = 0). Чтобы выбрать значение λ , мы использовали 10-кратную схему перекрестной проверки (CV) над обучающими данными. Для этого обучающий набор был случайным образом разделен (10 раз) на внутренний обучающий набор и набор для проверки. Для каждого внутреннего обучающего набора мы изучили сетку до 1000 решений ( glmnet параметр nlambda = 1000) на пути регуляризации и взяли значение λ решения, которое лучше всего показало себя на удерживаемой проверочной выборке. (по статистике R ² ).Конечное значение λ было принято как среднее из 10 выбранных значений λ .

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики основной промоторной последовательности сильно различаются между

S . cerevisiae гены с высокой и с низкой максимальной экспрессией

В недавнем исследовании, проведенном в нашей лаборатории (которое будет опубликовано в другом месте), 859 нативных промоторов S. cerevisiae были вставлены перед репортерным геном YFP, и их промоторная активность была точно измерена в 10 различных условиях.Многие из этих генов конститутивно экспрессировались во всех условиях, и мы будем называть их здесь конститутивными генами. Мы будем называть все другие гены регулируемыми генами, поскольку каждый из них дополнительно индуцируется или репрессируется в подмножестве условий. Эта первая классификация генов связана с их способом регуляции. В качестве альтернативы мы классифицировали гены на основе их максимальной промоторной активности. В качестве приближения к реальной максимальной активности промотора (в любых возможных условиях) мы использовали максимальную измеренную активность промотора, обозначенную E _max и классифицированную следующим образом: низкая ( E _max <0.1), средний (0,1 ≤ E _max <0,4), высокий (0,4 ≤ E _max <1) и очень высокий ( E _max ≥ 1). По определению, это приближение является более точным для генов с высокими значениями E _max и может быть менее точным для генов с низкими значениями E _max , поскольку они могут быть сильно выражены в условиях, отличных от 10 осмотрел. В общей сложности у нас было 729 генов из 859, у которых также было измерено их TSS с помощью (32) (см. Дополнительную таблицу S1).Применяя оба вышеуказанных критерия классификации, мы разделили эти 729 генов на восемь подмножеств: 171 конститутивный – низкий (как конститутивный, так и низкий), 104 регулируемый – низкий, 190 конститутивный – средний, 80 регулируемый – средний, 122 конститутивный – высокий, 18 регулируемый. –Высокий, 36 конститутивных – очень высоких и 8 регулируемых –– очень высоких.

Для каждого из восьми вышеупомянутых подмножеств генов мы проанализировали содержание оснований (мононуклеотидов и G + C) и совпадения консенсуса TATAWAWR TATA-бокса (2) в области между 200 п.н. выше и 100 п.н. ниже основного TSS ( обозначенная область [-200, 100]), как отображено с помощью (32).

Поразительно, но мы обнаружили, что гены с более высокими значениями E _max имеют основные промоторные последовательности, которые значительно (см. Сумма рангов P — значения на дополнительном рисунке S1) более богаты Т (рисунок 1 и дополнительный рисунок S1A) перед основным TSS (в пределах области [-70, -10]) и, поочередно, более A rich (рисунок 1 и дополнительный рисунок S1B) в и ниже основного TSS (в пределах области [0, 50]). Аналогичный результат показал (27) для меньшего набора генов (см. Выше).Здесь мы также показываем, что этот сигнал очень похож как для конститутивных, так и для регулируемых генов, которые имеют одинаковые уровни E _max .

Рисунок 1.

Сигналы последовательности промотора ядра дрожжей различаются между генами с разной максимальной активностью промотора. Среднее содержание нуклеотидов и TATA-боксов, вычисленное с использованием скользящего окна (длиной 20 п.н., шаг 10 п.н.) в области [-200, 100] вокруг основного TSS (32) для восьми подмножеств дрожжевых генов (определенных в основном тексте) ).Здесь содержимое окна блока TATA было определено как доля генов в подмножестве, у которых было совпадение консенсуса TATAWAWR (2) блока TATA в пределах окна (попадание засчитывалось, если первый T был в окне). Сюжеты расположены в виде таблицы. Столбцы расположены по максимальному уровню активности промотора генов ( E _max ). Три верхних строки предназначены для конститутивных генов, а три нижних строки — для регулируемых генов. Кроме того, аналогичные графики были построены для набора всех генов (внизу рисунка).Вертикальные пунктирные линии обозначают расположение основного TSS. Горизонтальные пунктирные линии помогают при сравнении графиков между столбцами.

Рисунок 1.

Сигналы последовательности ядра промотора дрожжей различаются между генами с разной максимальной активностью промотора. Среднее содержание нуклеотидов и TATA-боксов, вычисленное с использованием скользящего окна (длиной 20 п.н., шаг 10 п.н.) в области [-200, 100] вокруг основного TSS (32) для восьми подмножеств дрожжевых генов (определенных в основном тексте) ).Здесь содержимое окна блока TATA было определено как доля генов в подмножестве, у которых было совпадение консенсуса TATAWAWR (2) блока TATA в пределах окна (попадание засчитывалось, если первый T был в окне). Сюжеты расположены в виде таблицы. Столбцы расположены по максимальному уровню активности промотора генов ( E _max ). Три верхних строки предназначены для конститутивных генов, а три нижних строки — для регулируемых генов. Кроме того, аналогичные графики были построены для набора всех генов (внизу рисунка).Вертикальные пунктирные линии обозначают расположение основного TSS. Горизонтальные пунктирные линии помогают при сравнении графиков между столбцами.

Гены с более высокими значениями E _max (как конститутивные, так и регулируемые) также имеют тенденцию иметь значительно более низкое содержание G \ C вокруг их основного TSS (рисунок 1 и дополнительный рисунок S1C). Интересно, что снижение содержания G \ C вокруг основного TSS генов с высоким E _max в основном достигается за счет значительного снижения содержания G (рисунок 1 и дополнительный рисунок S1D), а не содержания C (рисунок 1).Известно, что содержание G \ C сильно коррелирует с внутренней занятостью нуклеосом (33), которая зависит только от последовательности ДНК и концентрации гистоновых белков. Было показано, что эта внутренняя занятость хорошо предсказывается термодинамической моделью, изученной на основе данных in vitro о занятости нуклеосом (29). Используя эту модель, мы спрогнозировали и вычислили среднюю внутреннюю занятость нуклеосом вокруг основного TSS (см. Раздел «Материалы и методы») для восьми наборов генов, определенных выше, показанных на рисунке 2A.В самом деле, существует сходство между треками содержания G \ C (Рис. 1) и предсказанными треками внутренней занятости нуклеосом, предполагая, что более низкая внутренняя занятость нуклеосом вокруг основного TSS вносит вклад в более высокие уровни максимальной активности промотора. Эта тенденция также очевидна при изучении средней занятости нуклеосом YPD in vivo (29), показанной на рисунке 2B, хотя для регулируемых генов, многие из которых не индуцируются в YPD (при наличии глюкозы), существуют значительные различия между YPD. in vivo и предсказанная внутренняя заселенность нуклеосом.

Рисунок 2.

Нуклеосомная занятость промоторов ядра дрожжей различается между генами с разной максимальной активностью промотора. ( A ) Среднее предсказанное заполнение нуклеосом в области [-200, 100] вокруг основного TSS для восьми подмножеств дрожжевых генов (определенных в основном тексте). Прогнозы были сделаны с использованием модели (29) с параметрами, которые дали среднюю геномную занятость нуклеосом ∼0,6 (обозначено горизонтальными пунктирными линиями). Сюжеты расположены в виде таблицы.Столбцы расположены по максимальному уровню активности промотора генов ( E _max ). Верхний ряд предназначен для конститутивных генов, а нижний ряд — для регулируемых генов. Вертикальные пунктирные линии обозначают расположение основного TSS. ( B ) Среднее значение in vivo (YPD) нормализованная занятость нуклеосом (29). Y — значение оси 1 (пунктирные горизонтальные линии) представляет среднее геномное значение.

Рисунок 2.

Нуклеосомная занятость промоторов ядра дрожжей различается между генами с разной максимальной активностью промотора.( A ) Среднее предсказанное заполнение нуклеосом в области [-200, 100] вокруг основного TSS для восьми подмножеств дрожжевых генов (определенных в основном тексте). Прогнозы были сделаны с использованием модели (29) с параметрами, которые дали среднюю геномную занятость нуклеосом ∼0,6 (обозначено горизонтальными пунктирными линиями). Сюжеты расположены в виде таблицы. Столбцы расположены по максимальному уровню активности промотора генов ( E _max ). Верхний ряд предназначен для конститутивных генов, а нижний ряд — для регулируемых генов.Вертикальные пунктирные линии обозначают расположение основного TSS. ( B ) Среднее значение in vivo (YPD) нормализованная занятость нуклеосом (29). Y — значение оси 1 (пунктирные горизонтальные линии) представляет среднее геномное значение.

Consensus TATA-боксы, как известно, представляют собой сайты связывания с высоким сродством TBP, при этом одно и два несовпадения приводят к более слабому сродству связывания (3). В соответствии с (2) при сравнении регулируемых и конститутивных генов, которые имеют аналогичные значения E _max , мы обнаружили более высокую частоту консенсусных TATA-боксов (рисунок 1) в основных промоторах регулируемых генов.Тем не менее, как для регулируемых, так и для конститутивных генов, согласованная частота TATA-бокса выше в генах с более высоким значением E _max . Это свидетельствует о том, что высокоаффинное связывание ТВР способствует более высокой экспрессии (26).

Таким образом, эти результаты идентифицируют несколько конкретных сигналов последовательностей корового промотора, которые являются прогностическими и могут, таким образом, влиять на максимальную промоторную активность дрожжевых промоторов.

Содержание Т перед основным TSS является предиктором максимальной активности промотора

Затем мы попытались проверить, в какой степени особенности последовательности корового промотора могут предсказывать уровни E _max .С этой целью мы сосредоточились на сигнале T-богатства перед основным TSS (рис. 1). Для каждого из наших скользящих окон (длиной 20 пар оснований, шагом 10 пар оснований) в пределах области [-80, -1] мы вычислили для каждого промотора отношение содержания T к содержанию A \ T в этом окне и взяли максимальное значение для этих windows как значение функции T-richness. Принятие соотношения содержания Т к содержанию А \ Т, а не самого содержания Т нормализует различия в содержании А \ Т между конститутивными и регулируемыми генами с аналогичным E _max .Для каждой пары подмножеств генов (из восьми вышеупомянутых) мы затем вычислили показатель AUC, количественно определяя степень, в которой наша функция T-богатства разделяет гены одного подмножества и другого подмножества. Оценка 0,5 достигается случайным образом, а оценка 1 представляет собой идеальное разделение (классификацию). Преимущество сообщения оценок AUC над значениями P (например, в тестах на сумму рангов) состоит в том, что значения P очень чувствительны к размерам сравниваемых подмножеств генов, в то время как оценки AUC — нет.Вычисленные оценки AUC показаны на рисунке 3 в треугольной цветовой матрице. Каждое пересечение строки и столбца содержит оценку AUC, показывающую, насколько хорошо функция T-богатства разделяет подмножество справа от строки и подмножество в заголовке столбца. Для каждого показателя AUC мы также проверили, существенно ли оно отличается от 0,5, вычислив эмпирическое значение P на основе 10 000 случайных перестановок значений признаков. Показатели AUC с незначительным значением P (контролируется для допуска ложного обнаружения 0.05) были отмечены знаком «x».

Рисунок 3.

Т-богатство перед основным TSS является предиктором максимальной активности дрожжевых промоторов. Показатели AUC для отделения генов одного подмножества дрожжевых генов от другого на основе признака Т-богатства перед основным TSS (вверху справа, см. Также основной текст). Показатели AUC показаны в треугольной цветовой матрице, где каждая ячейка содержит оценку для отделения подмножества генов в заголовке столбца от подмножества генов справа от строки.Баллы, которые не отличаются значительно от 0,5 (на основе эмпирического значения P , контролируемого для допуска FDR 0,05), отмечены знаком «x». Для четырех оценок степень разделения двух подмножеств генов дополнительно иллюстрируется путем сравнения распределения значений признаков двух подмножеств. Con = Учредительный; Reg = Регулируется.

Рис. 3.

Т-богатство перед основным TSS является предиктором максимальной активности дрожжевых промоторов. Показатели AUC для отделения генов одного подмножества дрожжевых генов от другого на основе признака Т-богатства перед основным TSS (вверху справа, см. Также основной текст).Показатели AUC показаны в треугольной цветовой матрице, где каждая ячейка содержит оценку для отделения подмножества генов в заголовке столбца от подмножества генов справа от строки. Баллы, которые не отличаются значительно от 0,5 (на основе эмпирического значения P , контролируемого для допуска FDR 0,05), отмечены знаком «x». Для четырех оценок степень разделения двух подмножеств генов дополнительно иллюстрируется путем сравнения распределения значений признаков двух подмножеств.Con = Учредительный; Reg = Регулируется.

Мы обнаружили два важных наблюдения. Во-первых, признак Т-богатства существенно не разделяет пары подмножеств генов (конститутивные и регулируемые) одного и того же уровня E _max . Во-вторых, в большинстве случаев признак Т-богатства может значительно разделить подмножества генов, которые имеют разные уровни E _max , и мера разделения (AUC) увеличивается по мере увеличения разницы в уровнях E _max .Есть четыре исключения из этого правила (конститутивное – среднее по сравнению с конститутивным – низким, регулируемое – среднее по сравнению с регулируемым – низким, регулируемое – высокое или регулируемое – среднее и регулируемое – очень высокое по сравнению с регулируемым – высоким), где разделение является слабым и незначительным.

Взятые вместе, эти результаты демонстрируют, что определенная выше характеристика Т-богатства позволяет прогнозировать уровень E _max гена.

Прогнозирование максимальной активности промотора по признакам коровой последовательности промотора

Ободренные нашими результатами выше, мы стремились изучить количественную модель, которая предсказывает E _max гена на основе характеристик его основной промоторной последовательности, имея в виду две цели: обеспечить нижнюю границу предсказуемости основной промоторной области. имеет максимальную активность промотора, и для выяснения особенностей последовательности ядра промотора, которые могут иметь значение в ее определении.

Для каждого из 729 генов мы вычислили большой набор значений основного содержания и k-мер (k = 1,…, 4) и признаков существования в разных окнах в пределах области [-200, 50]. Для каждой функции 4-мер мы вычислили другую ее версию с одним несоответствием разрешенного 4-мерного. Придерживаясь 10-кратной схемы CV, мы определили 10 пар обучающих и тестовых наборов генов следующим образом: мы случайным образом разделили 729 генов на 10 подмножеств (примерно) одинакового размера. Каждый раз мы брали один из 10 подмножеств в качестве тестового набора, в то время как обучающий набор состоял из всех остальных генов.Для каждого из 10 обучающих наборов мы сначала удалили редкие признаки (которые поддерживали <5% генов в обучающем наборе), а оставшиеся функции (> 54 КБ) использовали для изучения линейной модели, которая предсказывает E _max на основе небольшого подмножества из них (см. Раздел «Материалы и методы»). Затем эту модель использовали для прогнозирования значений E _max генов в соответствующем тестовом наборе. Производительность модели оценивалась по трем параметрам: статистика R ² (количественная оценка доли дисперсии в данных, объясняемых моделью), корреляция Пирсона, r , и корреляция Спирмена, ρ .

Средние (по 10 моделям) показатели производительности показаны на Рисунке 4 A (гистограмма). Наиболее важно то, что среднее значение теста R ² составляет 0,254, что указывает на то, что последовательность корового промотора сама по себе может объяснить по меньшей мере 25,4% вариации максимальной промоторной активности дрожжевых промоторов. Разница между средней корреляцией Пирсона (0,527) и средней корреляцией Спирмена (0,425) указывает на небольшое смещение моделей для лучшего предсказания высоких значений E _max .Этого можно ожидать в таких случаях, как наш, когда распределение значений отклика сильно искажено (дополнительный рисунок S3). Сравнение средней производительности модели на обучающих данных с тестовыми данными (рисунок 4 A, гистограмма) показывает, что есть степень переобучения обучающих данных. Это тоже ожидается, поскольку каждая модель была изучена на большом наборе (> 54 КБ) функций. Поэтому мы сосредоточимся на функциях, которые были включены по крайней мере в 5 из 10 моделей (48 таких функций), поскольку они, вероятно, представляют реальные сигналы.Мы называем эти функции надежными функциями.

Рисунок 4.

Особенности последовательности основного промотора объясняют 25% вариации максимальной активности промотора у дрожжей. Результаты обучения линейных моделей (в схеме 10-кратного CV), которые предсказывают E _max на основе особенностей области [-200, 50] (относительно основного TSS). ( A ) Гистограмма показывает средние показатели производительности модели ( R ² ; корреляция Пирсона, r ; корреляция Спирмена, ρ), с полосами ошибок, указывающими ± 1 стандартное отклонение.Среднее значение теста R ² 0,254 указывает на то, что особенности корового промотора объясняют 25,4% дисперсии E _max удерживаемых генов. Для каждого гена точечный график показывает log E _max в сравнении с предсказанием теста log (каждый ген появился в наборе тестов для одной из 10 моделей). Логарифмическое преобразование применялось после сдвига значений отклика и предсказания теста на константу, так что все значения стали положительными (отклик был E _max значениями с центром вокруг 0).В таблице перечислены 48 надежных функций (включенных как минимум в 5 из 10 моделей). Каждая функция включает в себя элемент последовательности (базовый контент, k-mer) в определенном окне. Характеристики были классифицированы вручную (крайний левый столбец) и отсортированы внутри каждого класса по их среднему размеру эффекта (цветовая кодировка в крайнем правом столбце). ( B ) Иллюстрация классов объектов последовательности (с их расположением относительно основного TSS), которые предсказывают более высокое или низкое значение E _max .

Рисунок 4.

Особенности последовательности основного промотора объясняют 25% вариации максимальной активности промотора у дрожжей. Результаты обучения линейных моделей (в схеме 10-кратного CV), которые предсказывают E _max на основе особенностей области [-200, 50] (относительно основного TSS). ( A ) Гистограмма показывает средние показатели производительности модели ( R ² ; корреляция Пирсона, r ; корреляция Спирмена, ρ), с полосами ошибок, указывающими ± 1 стандартное отклонение.Среднее значение теста R ² 0,254 указывает на то, что особенности корового промотора объясняют 25,4% дисперсии E _max удерживаемых генов. Для каждого гена точечный график показывает log E _max в сравнении с предсказанием теста log (каждый ген появился в наборе тестов для одной из 10 моделей). Логарифмическое преобразование применялось после сдвига значений отклика и предсказания теста на константу, так что все значения стали положительными (отклик был E _max значениями с центром вокруг 0).В таблице перечислены 48 надежных функций (включенных как минимум в 5 из 10 моделей). Каждая функция включает в себя элемент последовательности (базовый контент, k-mer) в определенном окне. Характеристики были классифицированы вручную (крайний левый столбец) и отсортированы внутри каждого класса по их среднему размеру эффекта (цветовая кодировка в крайнем правом столбце). ( B ) Иллюстрация классов объектов последовательности (с их расположением относительно основного TSS), которые предсказывают более высокое или низкое значение E _max .

Таблица с подробным описанием функций устойчивости приведена на рисунке 4 A.Для каждой функции (строки) мы показываем ее элемент последовательности (например, 4-мерный «TTTT») и окно промоутера (относительно основного TSS), в котором он был вычислен. Примечательно, что большинство особенностей может быть связано с одним из сигналов основной последовательности промотора, которые мы обсуждали выше. Исходя из этого, мы разделили функции на несколько классов (определения классов отображаются в левом столбце) и отсортировали их в каждом классе по их среднему размеру эффекта (вычисленному по 10 моделям, цветовая кодировка указана в правом столбце).

Надежные признаки 1–11 (серийные номера отображаются в сером столбце) представляют собой k-мер с высоким содержанием Т в окнах в пределах [−75, −1] области и имеют положительные эффекты (в сторону более высокого прогноза E _max значений) в соответствии с нашими наблюдениями выше.Примечательно, что наиболее предсказуемыми являются k-меры с высоким содержанием Т в области [-20, -11], поскольку они включены в обе устойчивые функции 1 и 2, а их размер эффекта является суммой эффектов двух функций. Надежный элемент 12 также относится к T-rich 4-мерному, но в небольшом окне дальше вверх по течению.

Устойчивые элементы 13–19 представляют собой k-меры без Т в области [−100, −1]. Устойчивые элементы 20–22 имеют максимальное отношение A-содержимого к A \ T-содержимому, взятого в скользящем окне (размер 10 bp, шаг 5 bp) в пределах области [-75, -16].Все устойчивые элементы 13–22 представляют элементы с низким содержанием Т перед основным TSS и имеют отрицательные эффекты.

Устойчивые признаки 23–29, вероятно, связаны с сигналами связывания TBP, поскольку они включают k-меры, которые являются частью консенсусного блока TATA, до 1 несоответствия (3) и находятся выше основного TSS. Интересно, что такие сигналы в пределах 100 п.н. выше основного TSS (устойчивые признаки 23–26) имеют положительные эффекты, в то время как сигналы, расположенные дальше по течению (устойчивые признаки 27-29), имеют отрицательные эффекты, предполагая, что связывание TBP далеко выше основного TSS является менее подходит для достижения высокой промоторной активности.Это согласуется с моделью сканирования pol-II, поскольку связывание TBP далеко вверх по потоку от основного TSS потребовало бы более длительного сканирования pol-II и, возможно, даже увеличило бы вероятность падения pol-II перед инициированием.

Надежные элементы 30–41 находятся в окнах, перекрывающих основной TSS или немного ниже него. Эти особенности имеют положительные эффекты и включают содержание A (надежная особенность 33), а также богатые A k-меры, которые также содержат пиримидины, и улавливают сигналы, которые имеют некоторое сходство с мотивом TSS из (19).

Устойчивый признак 42 — наличие 4-мера «AATG» в пределах 50 п.н. ниже основного TSS, и имеет положительный эффект. Эта особенность может фактически представлять сигнал, связанный с трансляцией, предполагая, что короткий 5’UTR способствует более высокой скорости трансляции (напомним, что измерения активности промотора были основаны на измерениях YFP), возможно, в связи со сканированием рибосом мРНК для первый AUG (34). Для дальнейшей оценки этого результата мы сравнили длины 5’UTR (32) четырех подмножеств генов: конститутивная — высокая, конститутивная — низкая, регулируемая — высокая и регулируемая — низкая.На рисунке 5 показаны кумулятивные распределения длин 5’UTR для этих четырех подмножеств. Для одних только конститутивно-высоких генов 5’UTR оказались значительно короче, чем у других подмножеств (сумма рангов P -значения <10 ^{— 5} ). Это предполагает, что длина 5’UTR действительно может влиять на экспрессию конститутивных генов, но в меньшей степени на регулируемые гены. Наш результат расширяет предыдущие результаты (35, 36), которые показали, что конститутивные гены обычно имеют более короткие 5’UTR, чем другие гены.

Рисунок 5.

Длина 5’UTR

может влиять на экспрессию конститутивных генов. Кумулятивные распределения длин 5’UTR (32) для четырех подмножеств генов. 5’UTR генов с конститутивным высоким уровнем обычно короче, чем у трех других подмножеств (сумма рангов P -значения <10 ^-5 ).

Рисунок 5.

Длина 5’UTR

может влиять на экспрессию конститутивных генов. Кумулятивные распределения длин 5’UTR (32) для четырех подмножеств генов.5’UTR генов с конститутивным высоким уровнем обычно короче, чем у трех других подмножеств (сумма рангов P -значения <10 ^-5 ).

Устойчивые элементы 43–48 имеют содержание G \ C и 4-мерные элементы с высоким содержанием G \ C в окнах вокруг основного TSS и имеют отрицательные эффекты в соответствии с вышеприведенными наблюдениями.

Таким образом, используя подход количественного моделирования, наши результаты демонстрируют, что особенности основных промоторных последовательностей могут объяснить значительную долю вариации максимальной активности промотора удерживаемых генов.Мы также смогли предположить, что определенные особенности последовательностей в различных частях основного промотора играют роль в определении максимальной активности промотора. Эти особенности делятся на несколько классов, как показано на рисунке 4 B.

Влияние сложности и расположения признаков последовательности на прогноз

Результаты линейного моделирования, представленные в предыдущем разделе, были основаны на особенностях области корового промотора со сложностью последовательности от содержания основания до 4-меров.Возникает интересный вопрос: достаточно ли функций с низкой сложностью последовательности для получения аналогичной производительности. Чтобы проверить это, мы повторили нашу схему обучения линейной модели несколько раз, начиная только с функций базового контента, и постепенно добавляли функции более высокой сложности последовательности, вплоть до 5-мерных. Среднее значение (по 10 моделям) R ² показано на рисунке 6A для каждого порога сложности последовательности, демонстрируя, что использование только функций базового содержимого может объяснить (в среднем)> 20% дисперсии в тестовых данных.Тем не менее, увеличение сложности последовательности до 4-меров дополнительно способствовало эффективности теста, предполагая, что более сложные характеристики последовательности ядра области промотора действительно играют дополнительную неизбыточную роль в определении максимальной активности промотора.

Рис. 6.

Сравнение среднего теста R ² изученных линейных моделей с различными ограничениями сложности / местоположения для функций последовательности. Здесь была применена та же 10-кратная перекрестно проверенная схема обучения линейной модели, описанная в основном тексте и в легенде на Рисунке 4.( A ) Сравнение среднего теста R ² моделей с возрастающей сложностью допускаемых к использованию признаков последовательности. Использование только функций базового контента может привести к среднему тесту R ² > 0,2, но <0,254, что может быть достигнуто только тогда, когда также разрешено использование функций более высокого порядка (до 4-хмеров). ( B ) Сравнение среднего теста R ² моделей, в которых разрешенные для использования характеристики последовательности ограничены, чтобы находиться в разных окнах 100 и 50 бит / с (вокруг основного TSS).Каждое окно представлено прямоугольником над его позициями с цветовой кодировкой в ​​соответствии с его средним тестом R ² . Наивысшее среднее значение R ² 0,194 достигается для функций в пределах [-75, 24] или в пределах [-50, 49] окон.

Рис. 6.

Сравнение среднего теста R ² изученных линейных моделей с различными ограничениями сложности / местоположения для функций последовательности. Здесь была применена та же 10-кратная перекрестно проверенная схема обучения линейной модели, описанная в основном тексте и в легенде на Рисунке 4.( A ) Сравнение среднего теста R ² моделей с возрастающей сложностью допускаемых к использованию признаков последовательности. Использование только функций базового контента может привести к среднему тесту R ² > 0,2, но <0,254, что может быть достигнуто только тогда, когда также разрешено использование функций более высокого порядка (до 4-хмеров). ( B ) Сравнение среднего теста R ² моделей, в которых разрешенные для использования характеристики последовательности ограничены, чтобы находиться в разных окнах 100 и 50 бит / с (вокруг основного TSS).Каждое окно представлено прямоугольником над его позициями с цветовой кодировкой в ​​соответствии с его средним тестом R ² . Наивысшее среднее значение R ² 0,194 достигается для функций в пределах [-75, 24] или в пределах [-50, 49] окон.

Другой интересный вопрос — какие области корового промотора лучше предсказывают максимальную активность промотора. Чтобы пролить свет на это, мы снова повторили нашу схему обучения линейной модели несколько раз (с использованием функций до 4-хмеров), каждый раз используя только те функции, которые попадают в определенное окно (длиной 100 или 50 пар оснований) над основным промотором. область.Для каждого такого окна его результирующий тест среднего значения R ² показан на рисунке 6B, показывая, что достаточно взять характеристики в пределах [-50, 49] или [-75, 24] областей, чтобы объяснить 19,4%. дисперсии теста. В самом деле, большинство устойчивых характеристик, которые, как было обнаружено, имели высокие (абсолютные) эффекты (рис. 4 A), были вычислены для окон, которые попадают в область [-75, 49] вокруг TSS.

Последовательность основного промотора также указывает на максимальную активность промотора у человека

Наши результаты, приведенные выше, показывают, что последовательность корового промотора указывает на максимальную активность промотора в дрожжах.Возникает естественный вопрос: верны ли эти результаты и для других организмов.

Чтобы изучить это, мы изучили данные экспрессии мРНК (37) 10 линий клеток человека (GM12878, GM12892, h2-hESC, HCT116, HeLa-S3, HepG2, HSMM, HUVEC, K562 и MCF7), доступных с разрешением TSS ( для каждого гена измеряется количество мРНК FPKM для разных TSS, см. также дополнительную информацию). Для каждой клеточной линии было от двух до четырех повторов измерений экспрессии мРНК, и для каждого TSS мы консервативно принимали минимальное значение репликации в качестве уровня экспрессии мРНК.Затем мы выбрали только TSS, которые были экспрессированы во всех клеточных линиях и были наиболее высоко экспрессированы среди всех других TSS того же гена. В результате мы получили набор из 8025 TSS, которые конститутивно экспрессируются в вышеуказанных 10 клеточных линиях (см. Дополнительную таблицу S2). Далее мы определили два подмножества этих TSS на основе их максимальной экспрессии мРНК (максимальная FPKM по 10 различным клеточным линиям): 1035 TSS с высокой максимальной экспрессией мРНК (максимальная FPKM ≥ 100) и 1218 TSS с низкой максимальной экспрессией (максимальная FPKM). <5).Подмножество с высокой максимальной экспрессией по определению является подмножеством TSS с высокой максимальной активностью промотора. Подмножество с низкой максимальной экспрессией является приближением подмножества с низкой максимальной активностью промотора, поскольку некоторые из его TSS могут сильно экспрессироваться в других клеточных линиях или условиях, или, альтернативно, их продукты мРНК могут сильно подавляться посттранскрипционно.

Подобно нашему анализу на дрожжах (см. Выше), мы проанализировали различные сигналы последовательности в области [-200, 100] вокруг TSS, включая содержание оснований (мононуклеотиды и G + C), содержание CpG и GpC, а также процент TSS с совпадениями TATA-бокса или с совпадениями 6-меров консенсуса мотива фактора транскрипции SP1 (GGGCGG или его обратный комплемент CCGCCC).Для всех этих сигналов последовательности (рисунок 7A) наблюдались значительные различия (см. Значения суммы рангов P на дополнительном рисунке S4) между набором TSS с высокой максимальной экспрессией (рисунок 7A, левый столбец) и набором TSS с низкой максимальной экспрессией (рис. 7 A, средний столбец).

Рисунок 7.

Сигналы последовательности корового промотора человека различаются между конститутивными TSS с разной максимальной экспрессией. ( A ) Среднее содержание нуклеотидов, k-мер и бокса TATA, вычисленное с использованием скользящего окна (длиной 20 п.н., шаг 10 п.н.) в области [-200, 100] вокруг TSS, которые конститутивно экспрессируются в 10 различных клетках человека. линии (37).Графики расположены в трех столбцах: конститутивные TSS с высокой максимальной экспрессией слева, конститутивные TSS с низкой максимальной экспрессией в середине и все конститутивные TSS справа. Вертикальные пунктирные линии представляют местоположение TSS. Горизонтальные пунктирные линии помогают при сравнении графиков между столбцами. SP1 — 6-меры GGGCGG \ CCGCCC консенсуса связывающего мотива SP1 TF. ( B ) Пятьдесят из вышеупомянутых конститутивных TSS были RP, и их разделили на две подгруппы: 25 экспрессированных с более высокой экспрессией и 25 менее экспрессированных (на основании их максимальной экспрессии).Среднее содержание нуклеотидов вокруг TSS показано для двух подмножеств.

Рисунок 7.

Сигналы последовательности корового промотора человека различаются между конститутивными TSS с разной максимальной экспрессией. ( A ) Среднее содержание нуклеотидов, k-мер и бокса TATA, вычисленное с использованием скользящего окна (длиной 20 п.н., шаг 10 п.н.) в области [-200, 100] вокруг TSS, которые конститутивно экспрессируются в 10 различных клетках человека. линии (37). Графики расположены в трех столбцах: конститутивные TSS с высокой максимальной экспрессией слева, конститутивные TSS с низкой максимальной экспрессией в середине и все конститутивные TSS справа.Вертикальные пунктирные линии представляют местоположение TSS. Горизонтальные пунктирные линии помогают при сравнении графиков между столбцами. SP1 — 6-меры GGGCGG \ CCGCCC консенсуса связывающего мотива SP1 TF. ( B ) Пятьдесят из вышеупомянутых конститутивных TSS были RP, и их разделили на две подгруппы: 25 экспрессированных с более высокой экспрессией и 25 менее экспрессированных (на основании их максимальной экспрессии). Среднее содержание нуклеотидов вокруг TSS показано для двух подмножеств.

TSS с высокой максимальной экспрессией, как правило, имеют значительно более низкое содержание A и T вокруг TSS, чем TSS с низкой максимальной экспрессией (дополнительный рисунок S4A и дополнительные данные), и, наоборот, более высокое содержание C, G, G \ C, GpC и CpG вокруг TSS (дополнительный рисунок S4C – G).Хотя известно, что коровые промоторы человека имеют высокое содержание G \ C, GpC и CpG по сравнению с фланкирующими областями (38, 39), здесь мы показываем, что содержание их сердцевинных промоторов указывает на максимальную активность промотора. Соответственно, было обнаружено, что особенности богатства G \ C, GpC и CpG вокруг TSS значительно различаются между TSS с высокой и низкой максимальной экспрессией с оценками AUC 0,623, 0,64 и 0,682, соответственно (дополнительный рисунок S5). Недавно одно исследование показало, что высокое содержание G \ C и CpG способствует истощению нуклеосом в промоторах млекопитающих, как in vivo, , так и in vitro (40).Таким образом, более высокое содержание G \ C и CpG вокруг TSS будет снижать его занятость нуклеосом, делая его более доступным для образования PIC и, следовательно, более выраженным, в соответствии с нашими результатами. Важно отметить, что наше внимание здесь к конститутивным кор-промоторам устраняет возможность того, что различия между TSS с высокой и низкой максимальной экспрессией обусловлены различиями между конститутивными и тканеспецифичными кор-промоторами (например, известно, что конститутивные кор-промоторы человека содержат больше CpG. (39)).

Среди нескольких мотивов TF, которые, как известно, обогащены коровыми промоторами конститутивных генов, наиболее распространенными являются мотивы SP1 (38). Консенсусные 6-меры SP1 (GGGCGG или его обратный комплемент CCGCCC) в 100 п.н. выше TSS обнаружены в 3355 из 8025 (41,8%) конститутивных ядерных промоторов и значительно истощены в подмножестве с низкой максимальной экспрессией (обнаружено в 304 из 1218, 25%, P <10 ^{— 39} ), предполагая, что их существование может способствовать более высоким уровням максимальной активности промотора.Другие мотивы TF, о которых известно, что они обогащены коровыми промоторами, включают мотивы NF-Y (CAAT-box) и ETS (38). Подобно 6-мерному консенсусу SP1, как консенсусные 5-меры NF-Y (CCAAT или его обратный комплемент ATTGG), так и консенсусные 6-мерные ETS (CCGGAA или его обратный комплемент TTCCGG) чаще встречаются вокруг TSS с высокой максимальной экспрессией, чем вокруг низких максимальных значений TSS. выражение TSS (дополнительный рисунок S6).

В то время как 10–24% генов человека, по оценкам, имеют кор-промотор, содержащий ТАТА-бокс, ядерные промоторы конститутивно экспрессируемых генов человека, как было показано, в основном не содержат ТАТА (41).В соответствии с этим консенсусные TATA-боксы (TATAWAWR), которые удалены на 50-20 п.н. выше TSS, обнаруживаются только в 60 из 8025 основных промоторов (0,75%). Несмотря на небольшое количество, они значительно обогащены подмножеством высокой максимальной экспрессии (обнаружено в 29 из 1035, 2,8%, P <10 ^{— 11} ) и обеднены подмножеством низкой максимальной экспрессии (обнаружено в 3 из 1218, 0,25%, P — значение 0,013), предполагая, что ТАТА-бокс может вносить вклад в более высокие уровни максимальной активности промотора, как в дрожжах (см. Выше).

Хотя для большинства вышеперечисленных элементов последовательности средний сигнал TSS с высокой максимальной экспрессией (рисунок 7 A, левый столбец) кажется относительно аналогичным таковому для всех конститутивных TSS (рисунок 7 A, правый столбец), существуют значительные различия. между двумя наборами (см. дополнительный рисунок S4B – E). В частности, TSS с высокой максимальной экспрессией имеют тенденцию иметь более высокое содержание C непосредственно перед TSS и более низкое содержание G в TSS и после него по сравнению со средним конститутивным TSS.

Из указанного выше набора из 8025 конститутивных TSS 50 были TSS рибосомных белков (RP). Человеческие RP имеют общую архитектуру основного промотора (42, 43), и большинство из них сходным образом экспрессируются в тканях (44), что позволяет предположить, что они регулируются совместно. Многие из 50 конститутивных TSS RP были очень высоко экспрессированы, при этом 46 из них были включены в указанную выше подгруппу TSS с высокой максимальной экспрессией. Мы разделили эти 50 TSS на 25 с более высокой максимальной экспрессией и 25 с более низкой максимальной экспрессией и сравнили их среднее содержание оснований вокруг TSS (рис. 7 B).Здесь мы также обнаружили существенные различия между двумя подмножествами. В частности, RP TSS с более высокой максимальной экспрессией имеют тенденцию быть C богаче и G беднее в окне [-10, 9] вокруг TSS (сумма рангов P — значения 0,02 и 0,032, соответственно). Соответственно, содержание C в этом окне отделяет TSS RP с более высокой максимальной экспрессией от более низких с показателем AUC 0,69. Было показано, что коровые промоторы RP млекопитающих содержат полипиримидиновый инициатор (43). Наши результаты показывают, что содержание пиримидина в этом элементе инициатора может влиять на его эффективность.

Наконец, следуя той же 10-кратной схеме обучения линейной модели CV, что и для дрожжевых данных (см. Выше), мы изучили 10 линейных моделей, которые предсказывают максимальную экспрессию (логарифм максимальной меры FPKM) 8025 конститутивных TSS человека из базовый контент и особенности k-mer их основных промоутеров. Средние показатели производительности модели ( R ² , корреляция Пирсона r , корреляция Спирмена ρ ) и таблица с подробным описанием 58 устойчивых характеристик (которые были включены по крайней мере в 9 из 10 моделей) показаны на дополнительном рисунке. S7.Линейные модели могли объяснить в среднем только 7% вариации максимального выражения удерживаемых тестовых TSS (с соответствующим тестовым средним r = 0,268 и ρ = 0,238), но последовательно (низкое стандартное отклонение между моделями). Низкая предсказательная сила этих линейных моделей, вероятно, связана с большой сложностью и разнообразием архитектур человеческих основных промоторов. В соответствии с приведенными выше результатами, было обнаружено, что особенности CpG-содержащих k-меров являются наиболее значимыми предикторами более высокой максимальной экспрессии, а особенности консенсусных k-меров TATA-бокса, NF-Y, ETS и SP1 также способствуют формированию более высокая максимальная экспрессия.

Взятые вместе, наши результаты показывают, что различные особенности последовательности корового промотора человека позволяют предсказать максимальную активность промотора, предполагая, что они, вероятно, имеют причинную роль в их детерминации.

ОБСУЖДЕНИЕ

Возможные функциональные роли различных характеристик промотора ядра дрожжей

В этой работе мы изучили связь между последовательностью промотора ядра дрожжей и максимальной активностью промотора. Используя структуру линейного моделирования, мы смогли выделить краткий набор характеристик промотора ядра дрожжей, которые могут играть роль в определении максимальной активности промотора, из большого начального набора базового содержания и характеристик k-мер.

Большинство этих особенностей расположены между 75 п.н. выше и 50 п.н. ниже основного TSS, в основном ниже по цепочке сигналов связывания TBP (см. Рисунок 1). Следуя нашему базовому анализу контента, показанному на Рисунке 1, мы разделили эти функции на 3 основных класса (Рисунок 4): особенности элементов с высоким или низким уровнем потребления выше основного TSS, характеристики элементов, связанных с TSS (в основном, с высоким уровнем TSS). в и после основной TSS и особенности G \ C-богатых элементов вокруг основной TSS.

Мы показали, что коровые промоторы, которые имеют высокую максимальную активность промотора, имеют тенденцию быть богатыми Т перед основным TSS и богатыми A в направлении и ниже основного TSS (Рисунки 1, 3 и 4), и, более того, это верно для как конститутивные, так и регулируемые гены (Рисунки 1 и 3).Это говорит о том, что T-богатство, сопровождаемое сигналами A-богатства, не влияет на регуляцию рекрутирования PIC (которое различается между конститутивными и регулируемыми генами), и, поскольку они физически расположены ниже по течению от места формирования PIC, они, вероятно, представляют собой сигналы, которые влияют на сканирование pol-II и выбор TSS. Это согласуется с прошлыми доказательствами того, что pol-II подвергается дополнительным ступеням, ограничивающим скорость, после его рекрутирования (45).

Кор-промоторы с высокой максимальной активностью промотора также имеют тенденцию иметь более низкое содержание G \ C вокруг их основного TSS (Рисунок 1).Опять же, это верно как для конститутивных, так и для регулируемых генов, хотя они различаются по своему общему ландшафту G \ C-содержания, предполагая, что здесь также влияние оказывается на сканирование pol-II и селекцию TSS. Поскольку содержание G \ C и внутренняя занятость нуклеосом сильно коррелированы ((33), рисунки 1 и 2 A), это говорит о том, что более низкая внутренняя занятость +1 нуклеосомы (рисунок 2 A) над TSS способствует более высокой максимальной активности промотора. .

Очевидны два основных различия между основными промоторами конститутивных и регулируемых генов (рис. 2).Во-первых, конститутивные коровые промоторы кодируют внутреннюю свободную от нуклеосом область (NFR) перед их основным TSS, в то время как большинство регулируемых ядерных промоторов кодируют внутреннюю NFR в основном TSS. Во-вторых, занятость нуклеосом in vivo в условиях роста в богатой среде и внутренняя занятость нуклеосом конститутивных ядерных промоторов очень похожи, в то время как для многих регулируемых ядерных промоторов (особенно со средними и высокими E _max ) они не являются , с их in vivo NFR, расположенным выше TSS.Недавно одно исследование показало, что в дрожжевых клетках, выращенных в богатой среде, TSS генов «без ТАТА» (большинство из которых являются конститутивными генами) плотно расположены вокруг 5′-края нуклеосомы +1, в то время как TSS «TATA-» содержащие ‘гены (большинство из которых являются регулируемыми) более свободно рассредоточены вниз по течению в месте расположения +1 нуклеосомы (3). Это исследование показало, что в основных промоторах «TATA-содержащих» генов может существовать конкуренция между PIC и нуклеосомой +1, где образование PIC сочетается с вытеснением +1 нуклеосомы, что устраняет препятствие для сканирования pol-II.Эта гипотеза была бы более адекватной, если бы занятость +1 нуклеосомы над TSS была внутренней (что часто не так, как показано на рисунке 2). Вместо этого мы предлагаем следующее объяснение. Во многих регулируемых генах репрессия или подавление достигается за счет ремоделирования +1 нуклеосомы, смещения ее из ее изначально предпочтительного положения, ниже TSS, в более высокое положение, где TSS занят. Этот способ репрессии был недавно продемонстрирован для генов, которые либо репрессируются при углеродном голодании, либо репрессируются в богатой среде (и индуцируются углеродным голоданием) (46).Сдвиг +1 нуклеосомы от ее изначально благоприятного положения является временным (47), все еще позволяя рекрутировать PIC с более низкой скоростью, поскольку нуклеосома +1 сдвигается обратно в свое внутренне благоприятное положение, в котором TSS не занят. Такое ремоделирование не происходит в конститутивных генах, и, таким образом, их in vivo занятость нуклеосом вокруг TSS очень похожа на внутреннюю. При такой модели репрессии посредством ремоделирования +1 нуклеосомы, +1 нуклеосома не вытесняется, и как в конститутивных, так и в регулируемых генах PIC рекрутируется на кор-промотор, когда +1 нуклеосома находится в своем внутреннем благоприятном положении.Следовательно, как для конститутивных, так и для регулируемых генов, более низкая внутренняя занятость нуклеосом по сравнению с TSS, как можно ожидать, приведет к меньшим препятствиям для сканирования pol-II и внесет вклад в более высокую максимальную активность промотора. Это соответствует тому, что мы наблюдали.

Является ли богатство T промотора ядра дрожжей, за которым следует богатство A, сигналом локатора TSS?

Как упоминалось выше, (27) предположил, что богатство Т дрожжевого корового промотора, за которым следует богатство А, является сигналом, который играет роль в локализации TSS, и назвал его «локатором» TSS.Поскольку у большинства генов есть несколько альтернативных TSS (разной интенсивности, см., Например, (12)), это предполагает, что более сильный сигнал «локатора» приведет к сфокусированной инициации транскрипции при одном сильном TSS, в то время как слабый сигнал «локатора» приведет к к дисперсной инициации транскрипции при множественных слабых TSS. Чтобы оценить это, мы использовали данные (48), которые измеряли несколько экземпляров TSS для каждого гена (некоторые экземпляры являются разными измерениями одного и того же TSS) для многих из генов S. cerevisiae .Каждый измеренный экземпляр TSS фактически является образцом из неизвестного распределения TSS соответствующего гена, и количество образцов зависит от уровня экспрессии гена в клетках, выращенных в условиях обогащенной среды. Поэтому мы ограничили наш анализ сравнением конститутивных генов с высокой или очень высокой максимальной активностью промотора (как определено выше), поскольку они высоко экспрессируются в богатой среде. Тем не менее, чтобы избежать случаев, выборка которых была значительно занижена, мы использовали только гены, у которых было не менее 10 измеренных экземпляров TSS.В результате у нас остался 31 (из 36) ген с конститутивным очень высоким уровнем и 77 (из 122) генов с конститутивным высоким уровнем. Для каждого гена мы вычислили долю экземпляров TSS, которые находились в пределах 20 п.н. от основного TSS (одного с большинством экземпляров), что указывает на то, насколько сфокусирована инициация транскрипции этого гена. На рисунке 8 мы показываем гистограммы этих значений для генов конститутивно-очень высокое и для генов конститутивно-высокое. Очевидно, что инициация транскрипции конститутивных генов с очень высоким уровнем имеет тенденцию быть более сфокусированной, чем инициация генов с конститутивным высоким уровнем (сумма рангов P -значение 0.0077). Это обеспечивает некоторую поддержку вышеупомянутой гипотезы «локатора» TSS, поскольку T-богатство, за которым следует сигнал A-богатства, сильнее в конститутивных — очень высоких генах (Рисунок 1).

Рисунок 8.

Инициирование транскрипции в конститутивных генах с высокой экспрессией более локализовано, чем в конститутивных генах с более низкой экспрессией. Гистограммы меры, показывающей, насколько сфокусированной (менее рассредоточенной) является инициация транскрипции гена (доля экземпляров TSS, находящихся в пределах 20 п.н. от основного TSS, по данным (48)).Этот показатель был рассчитан для генов с конститутивным — очень высоким уровнем и для генов с конститутивным высоким уровнем, у которых было измерено по крайней мере 10 экземпляров TSS, и было обнаружено, что он был значительно выше для генов с конститутивным — очень высоким уровнем (сумма рангов P — значение 0,0077).

Рисунок 8.

Инициация транскрипции в конститутивных генах с высокой экспрессией более локализована, чем в конститутивных генах с более низкой экспрессией. Гистограммы меры, показывающей, насколько сфокусированной (менее рассредоточенной) является инициация транскрипции гена (доля экземпляров TSS, находящихся в пределах 20 п.н. от основного TSS, по данным (48)).Этот показатель был рассчитан для генов с конститутивным — очень высоким уровнем и для генов с конститутивным высоким уровнем, у которых было измерено по крайней мере 10 экземпляров TSS, и было обнаружено, что он был значительно выше для генов с конститутивным — очень высоким уровнем (сумма рангов P — значение 0,0077).

В этом исследовании мы показываем, что коровая последовательность промотора позволяет прогнозировать максимальную активность промотора, и предполагаем различные особенности последовательности, которые играют роль в ее определении как у дрожжей, так и у человека. Наши результаты также выдвигают на первый план открытые вопросы о том, как основная последовательность промотора влияет на активность промотора.В дрожжах мы еще не знаем, как последовательность корового промотора определяет распределение TSS и как это распределение TSS влияет на активность промотора. У человека мы до сих пор не знаем взаимосвязи между множеством возможных конфигураций основных промоторных элементов и активностью промотора. Мы намерены продолжить эти вопросы в будущих исследованиях.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Европейский исследовательский совет (ERC) и Национальные институты здравоохранения США (NIH) (на имя E.S.). E.S. является председателем совета по развитию карьеры Соретты и Генри Шапиро.Финансирование платы за открытый доступ: ERC; NIH США.

Заявление о конфликте интересов . Ничего не объявлено.

ССЫЛКИ

1,.

Кор-промотор РНК-полимеразы II

,

Ann. Rev. Biochem.

,

2003

, т.

72

(стр.

449

—

479

) 2,,.

Идентификация и особая регуляция дрожжевых генов, содержащих ТАТА-бокс

,

Cell

,

2004

, vol.

116

(стр.

699

—

709

) 3,.

Полногеномная структура и организация преинициативных комплексов эукариот

,

Nature

,

2012

, vol.

483

(стр.

295

—

301

) 4,.

Регуляция экспрессии генов через основной промотор и базальный транскрипционный аппарат

,

Dev. Биол.

,

2010

, т.

339

(стр.

225

—

229

) 5,.

ДНК, плавящаяся на промоторах дрожжевой РНК-полимеразы II

,

Science

,

1993

, vol.

261

(стр.

759

—

762

) 6,,,.

Структурная основа транскрипции: сокристалл РНК-полимеразы II-TFIIB при 4,5 Ангстрема

,

Science

,

2004

, vol.

303

(стр.

983

—

988

) 7,.

Зонд расщепления, связанный с ДНК, выявляет путь для промоторной ДНК в дрожжевом преинициативном комплексе

,

Nat. Struct. Мол. Биол.

,

2006

, т.

13

(стр.

603

—

610

) 8,.

Сайты инициации мРНК дрожжей определяются в первую очередь конкретными последовательностями, а не расстоянием от элемента TATA

,

EMBO J.

,

1985

, vol.

4

(стр.

3273

—

3280

) 9,,.

Каждый из трех «элементов ТАТА» определяет подмножество сайтов инициации транскрипции на промоторе CYC-1 Saccharomyces cerevisiae

,

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

1985

, т.

82

(стр.

8562

—

8566

) 10,.

Взаимосвязь между последовательностью «ТАТА» и сайтами инициации транскрипции в гене HIS4 Saccharomyces cerevisiae

,

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

1985

, т.

82

(стр.

8557

—

8561

) 11,.

Инициирование транскрипции гена изо-1-цитохрома c Saccharomyces cerevisiae . Множественные независимые последовательности T-A-T-A

,

J. Mol.Биол.

,

1986

, т.

187

(стр.

363

—

378

) 12,.

Количественный анализ in vivo отбор инициатора дрожжевой РНК-полимеразой II поддерживает сканирующую модель

,

J. Biol. Chem.

,

2006

, т.

281

(стр.

14119

—

14128

) 13,,.

Сильно избыточная функция множества AT-богатых последовательностей в качестве основных промоторных элементов в промоторе RPS5 без ТАТА Saccharomyces cerevisiae

,

Nucleic Acids Res.

,

2011

, т.

39

(стр.

59

—

75

) 14,,.

Промотор-специфические сдвиги в инициации транскрипции, обусловленные мутациями дрожжевого TFIIB, определяются последовательностью в непосредственной близости от стартовых сайтов

,

Mol. Клетка. Биол.

,

2001

, т.

21

(стр.

4427

—

4440

) 15,,,.

Функции Saccharomyces cerevisiae TFIIF во время использования сайта старта транскрипции

,

Mol.Клетка. Биол.

,

2008

, т.

28

(стр.

3757

—

3766

) 16,.

Архитектура открытого комплекса дрожжевой РНК-полимеразы II и регуляция активности с помощью TFIIF

,

Mol. Клетка. Биол.

,

2012

, т.

32

(стр.

12

—

25

) 17,,.

Механизм выбора стартового сайта с помощью РНК-полимеразы II: взаимодействие между TFIIB и субъединицей геликазы Ssl2 / XPB TFIIH

,

J. Biol. Chem.

,

2012

, т.

287

(стр.

557

—

567

) 18,.

элементов последовательности ДНК, необходимых для инициации транскрипции гена ADH Schizosaccharomyces pombe в Saccharomyces cerevisiae

,

Mol. Genet Genet.

,

1990

, т.

223

(стр.

407

—

416

) 19,.

Картирование сайтов начала транскрипции в Saccharomyces cerevisiae с использованием 5 ‘SAGE

,

Nucleic Acids Res.

,

2005

, т.

33

(стр.

2838

—

2851

) 20,.

Насыщенный мутагенез дрожжей his3 «элемент ТАТА»: генетическое свидетельство специфического ТАТА-связывающего белка

,

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

1988

, т.

85

(стр.

2691

—

2695

) 21,.

ТАТА-связывающие белки дрожжей и человека имеют почти идентичные требования к последовательности ДНК для транскрипции in vitro

,

Молекулярная и клеточная биология

,

1990

, vol.

10

(стр.

3859

—

3867

) 22,.

Tc, необычный промоторный элемент, необходимый для конститутивной транскрипции дрожжевого гена HIS3

,

Mol. Клетка. Биол.

,

1990

, т.

10

(стр.

4447

—

4455

) 23,,.

Большое разнообразие последовательностей ДНК может функционально заменять дрожжевой элемент ТАТА для активации транскрипции

,

Genes Dev.

,

1990

, т.

4

(стр.

636

—

645

) 24,.

Скорость повторной инициации транскрипции: особая роль TATA-бокса

,

Мол. Клетка. Биол.

,

1997

, т.

17

(стр.

3809

—

3816

) 25,,,,,,,,.

Фенотипические последствия опосредованного промотором транскрипционного шума

,

Мол. Ячейка

,

2006

, т.

24

(стр.

853

—

865

) 26,,,.

TATA — это модульный компонент синтетических промоторов

,

Genome Res.

,

2010

, т.

20

(стр.

1391

—

1397

) 27,.

Паттерн последовательности, который встречается в области инициации транскрипции промоторов дрожжевой РНК-полимеразы II

,

Nucleic Acids Res.

,

1990

, т.

18

(стр.

3387

—

3393

) 28,,,,,,,.

Сохранение высокоэффективных промоторных последовательностей в Saccharomyces cerevisiae

,

Nucleic Acids Res.

,

1982

, т.

10

(стр.

2625

—

2637

) 29,,,,,,,,, и др.

ДНК-кодируемая нуклеосомная организация эукариотического генома

,

Nature

,

2009

, vol.

458

(стр.

362

—

366

) 30,.

Регуляризация и выбор переменных с помощью эластичной сети

,

J. R Stat. Soc.

,

2005

, т.

67

(стр.

301

—

320

) 31,,,.

Регрессия наименьшего угла

,

Ann. Стат.

,

2004

, т.

32

(стр.

407

—

451

) 32,,,,,,.

Транскрипционный ландшафт генома дрожжей, определенный с помощью секвенирования РНК

,

Science

,

2008

, vol.

320

(стр.

1344

—

1349

) 33,.

Содержание G + C доминирует над внутренним заполнением нуклеосом

,

BMC Bioinformatics

,

2009

, vol.

10

стр.

442

34,,.

Механизм инициации эукариотической трансляции и принципы его регуляции

,

Nat. Rev. Mol. Cell Biol.

,

2010

, т.

11

(стр.

113

—

127

) 35,,,,,,,,.

Карта транскрипции в геноме дрожжей с высоким разрешением

,

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

2006

, т.

103

(стр.

5320

—

5325

) 36,.

Эволюция длины 5′-нетранслируемой области и репрограммирование экспрессии гена у дрожжей

,

Mol. Биол. Evol.

,

2012

, т.

29

(стр.

81

—

89

) 37

Проектный консорциум ENCODE

Руководство пользователя энциклопедии элементов ДНК (ENCODE)

,

PLoS Biol.

,

2011

, т.

9

стр.

e1001046

38,,,.

Кластеризация последовательностей ДНК в промоторах человека

,

Genome Res.

,

2004

, т.

14

(стр.

1562

—

1574

) 39,,,,,.

Кор-промоторы РНК-полимеразы II млекопитающих: выводы из полногеномных исследований

,

Nat. Преподобный Жене.

,

2007

, т.

8

(стр.

424

—

436

) 40,,,,,,,,, и др.

CpG-островки и содержание GC диктуют истощение нуклеосом независимым от транскрипции образом на промоторах млекопитающих

,

Genome Res.

,

2012

, т.

22

(стр.

2399

—

2408

) 41,,,,.

Преобладание инициатора над ТАТА-боксом в генах человека и дрожжей и идентификация мотивов ДНК, обогащенных человеческими коровыми промоторами без ТАТА

,

Ген

,

2007

, vol.

389

(стр.

52

—

65

) 42,,,,,,,,, и др.

Гены рибосомных белков человека: секвенирование и сравнительный анализ 73 генов

,

Genome Res.

,

2002

, т.

12

(стр.

379

—

390

) 43.

Архитектура промоторов рибосомных белков млекопитающих

,

BMC Evol. Биол.

,

2005

, т.

5

стр.

15

44,,,,,.

Характеристики и кластеризация генов рибосомных белков человека

,

BMC Genomics

,

2006

, vol.

7

стр.

37

45,.

Каноническая промоторная организация аппарата транскрипции и его регуляторов в геноме Saccharomyces

,

Genome Res.

,

2009

, т.

19

(стр.

360

—

371

) 46,,.

Стабильные и динамические состояния нуклеосом в процессе мейотического развития

,

Genome Res.

,

2011

, т.

21

(стр.

875

—

884

) 47,,,,.

Полногеномная нуклеосомная специфичность и направленность ремоделиров хроматина

,

Cell

,

2012

, vol.

149

(стр.

1461

—

1473

) 48,,,,,,.

Крупномасштабный полноразмерный анализ кДНК для изучения транскриптома почкующихся дрожжей

,

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

2006

, т.

103

(стр.

17846

—

17851

)

© Автор (ы) 2013. Опубликовано Oxford University Press.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0 /), что разрешает некоммерческое повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected]

.

Что такое ядро? — Все активные

Я Роберт Бейтон, национальный эксперт по фитнесу от компании Every Active. Я вернулся с еще одной серией о фитнесе, состоящей из трех частей, чтобы, надеюсь, помочь вам лучше понять ядро! См. Первый эпизод ниже.

Различные мышцы ядра

Хотя существует двусмысленность в отношении того, что представляет собой «ядро», а физическая оценка его функции варьируется (Kibler, et al., 2006) (Кларк, и др. , 2018). Для целей этого видео мы определяем ядро ​​как «туловище или пояснично-тазовую область тела» (Wright and Steele, 2013).

• Ваши мышцы живота (поперечная мышца живота, прямая мышца живота [шесть блоков], внутренние и внешние косые мышцы живота)
• Задние мышцы (мышцы спины)
• Диафрагма (вверху) и мышцы тазового дна (внизу)
• PLUS, любые другие мышцы, с которыми они соединяются через фасцию (сеть, которая соединяет все наши мышцы) — по крайней мере, теперь мы добавляем все мышцы плеча, верхней части спины и бедер к нашему определению кора.
• Определение может быть до крайности — все мышцы тела связаны между собой, поэтому у ядра нет начала и конца, это все.

Итак, что вообще означает «упражнение на силу или стабильность»?

Разница между прочностью сердечника и его стабильностью

Мы можем определить «стабильность ядра» как «анатомию, которая удерживает центр тела твердым, чтобы создать стабильную основу, на которой конечности могут свободно перемещаться» (Norris, 2009), чтобы оптимизировать передачу нагрузок по кинетической цепи. (Хаксель и Андерсон, 2013).«Сила ядра может быть определена как способность мускулатуры создавать силу за счет контактных сил и внутрибрюшного давления (Hibbs et al. , 2008). Однако прочность сердечника не следует путать со стабильностью сердечника. Хотя можно было бы утверждать, что разница между прочностью сердечника и стабильностью сердечника различна, они остаются неразделимыми. Исследования показали, что увеличение прочности сердечника оказывает причинное влияние на стабильность сердечника (Hsu et al. , 2018).

Основные мифы, включая спорный вопрос стабильности ядра

Клиенты часто спрашивают меня, как укрепить их ядра. Их смущает огромное количество дезинформации. Несмотря на то, что миф о стабильности корпуса был развенчан еще в 2007 году (Lederman, 2010), количество фитнес-классов, продвигающих «твердый пресс» или «сильное ядро» для «защиты нижней части спины», похоже, не исчезает. Я также много сидел на планках и выполнял множество основных упражнений, поэтому я не виню их.Вот несколько
распространенных мифов:

• Некоторые мышцы более важны для стабилизации позвоночника, в частности, поперечный живот (TrA). Разделение туловища на ядро ​​и глобальную мышечную систему — это редукционистская фантазия. Это служит только для продвижения CS (Lederman, 2010).
• Слабые мышцы живота вызывают боли в спине, и их укрепление может уменьшить боль. Пару десятилетий назад было обнаружено, что у людей с хронической болью в пояснице активация поперечных мышц живота задерживается.Исследователи не стали утверждать, что укрепление поперечной мышцы живота предотвратит или вылечит боль в пояснице. Но похоже, что те, кто работает в фитнес-индустрии, сделали это. Хроническая боль в пояснице является обычным явлением, и существует мало доказательств того, что она связана с отсутствием основной силы; доказательства, которые у нас есть, коррелируют в этом направлении, но не обязательно причинно. Наука показывает, что длительная боль больше связана с нервной системой, она многофакторна и очень различается для каждого человека.
• Существует уникальная группа «основных» мышц, работающих независимо от других мышц туловища. При нормальном движении человека мышцы не работают изолированно. Они заключают совместный договор. Даже когда вы выполняете упражнение, направленное на конкретную мышцу или группу мышц, оно может быть нацелено на эту группу на больше, чем на , чем на другую группу мышц, но ни одна мышца не работает изолированно.
• Доски самые лучшие! Неправильный. Сложные движения намного эффективнее. Хотя планка или различные упражнения из положения рук и коленей могут улучшить и развить навыки осознания, измеренный уровень активации слишком низкий, чтобы увидеть фактический прирост силы.
• Включение ядра. Из исследований мы знаем, что степень активации мышц туловища, необходимая для стабилизации позвоночника для нормального стояния, ходьбы и дыхания, настолько мала, что выходит за рамки сознательного контроля. Все эти мышцы естественным образом реагируют на требования нагрузки. Однако, когда вы поднимаете тяжелые материалы, они, естественно, повышают уровень сцепления. Что касается прижатия пупка к позвоночнику, что это вообще значит? Вы можете спросить нескольких тренеров и получить от всех разные ответы. Если они не знают, что делать человеку с небольшим научным знанием физиологии тела? Этот сигнал сбивает с толку.Для дыхания и естественной рефлексивной функции корпуса мне нужен мягкий пресс, а не твердый.

Почему прочность и стабильность сердечника важны для всех?

Есть несколько потенциальных преимуществ тренировки стабильности кора (Лоуренс, 2003), и эти преимущества могут быть применены ко всем. Было высказано предположение, что тренировка стабилизации корпуса может улучшить стабилизацию таза и позвоночника, тем самым улучшив осанку (Hoppes et al. , 2016). Улучшение стабилизации позвоночника и таза также может предотвратить травмы (Graves et al., 1994). Это связано с тем, что нарушенная стабильность корпуса создает «нестабильную проксимальную основу», которая может ограничивать контроль функциональных движений, таких как поднятие тяжестей (Hewett et al. , 2009).

Равновесие — важный элемент любого спорта и фитнеса. Это потому, что он улучшает моторику (Hrysomallis, 2011), что является важным элементом для безопасного и эффективного подъема тяжестей и повседневной деятельности. Одно исследование показало, что после шестинедельной программы тренировок по стабилизации кора баланс улучшился и положительно повлиял на спортивные результаты (Sandrey and Mitzel, 2013).

Еще один полезный эффект тренировки стабилизации кора — ее способность повышать порог лактата (Navalta and Hrncir Jr, 2007). Положительный эффект для тех, кто любит тренироваться, так как способность более интенсивно работать с мышцами из-за более высокого порога лактата может увеличить гипертрофию.

Магазин для всех участников

Every Active открыла собственный интернет-магазин, в котором есть оборудование для фитнеса фантастического качества, которое идеально подходит для занятий спортом дома по невероятным ценам.Перейдите по ссылке ниже, чтобы узнать больше.