Генотип что это такое: Генотип. Что такое «Генотип»? Понятие и определение термина «Генотип» – Глоссарий

ГЕНОТИП — это… Что такое ГЕНОТИП?

ГЕНОТИП

(от ген и греч. typos — отпечаток), генетич. (наследственная) конституция организма, совокупность всех наследственных задатков данной клетки или организма, включая аллели генов, характер их физич. сцепления в хромосомах и наличие хромосомных перестроек. В узком смысле Г.— совокупность аллелей гена или группы генов, контролирующих анализируемый признак у данного организма (в этом случае нерассматриваемая часть Г. выступает в качестве генотипической среды). Термин «Г.» предложен В. Иогапсеном в 1909. В совр. генетике Г. рассматривают не как меха-пич. набор независимо функционирующих генов (что было характерно для ранних этапов развития генетики), а как единую систему генетич. элементов, взаимодействующих на разл. уровнях (напр.. между аллелями одного гена или разных генов). Г. контролирует развитие, строение и жизнедеятельность организма, т.е. совокупность всех признаков организма — его фенотип. Особи с разными Г. могут иметь одинаковый фенотип, поэтому для определения Г.

организма необходимо проводить его генетич. анализ, напр. анализирующее скрещивание. Особи с одинаковым Г. в разл. условиях могут отличаться друг от друга по характеру проявления признаков (особенно количественных), т. е. различаться по фенотипу. Т. о., Г. определяет возможные пути развития организма и его отд. признаков во взаимодействии с внеш. средой. Примером влияния среды на фенотипич. проявление признаков может служить окраска меха у кроликов т. н. гималайской линии: при одном и том же Г. кролики при выращивании на холоде имеют чёрный мех, при умеренной темп-ре «гималайскую» окраску (белую, с чёрной мордой, ушами, лапами и хвостом), при повышенной темп-ре — белый мех. В связи с этим в генетике используют понятие о норме реакции — возможном размахе фенотипич. изменчивости без изменения Г. под влиянием внеш. условий (Г. определяет пределы нормы реакции). При изменении Г. или наличии особей с разными Г. говорят о генотнпич. изменчивости, являющейся одним из условий эволюц.

процесса. Наличие особей одинакового Г. характерно для видов с бесполым (включая вегетативное) способом размножения и для чистых линий. Одинаковым Г. обладают идентичные (однояйцевые) близнецы, развивающиеся из одной оплодотворённой яйцеклетки.

.(Источник: «Биологический энциклопедический словарь.» Гл. ред. М. С. Гиляров; Редкол.: А. А. Бабаев, Г. Г. Винберг, Г. А. Заварзин и др. — 2-е изд., исправл. — М.: Сов. Энциклопедия, 1986.)

геноти́п все гены организма, в совокупности определяющие все признаки организма – его фенотип. Если геном есть генетическая характеристика вида, то генотип является генетической характеристикой (конституцией) конкретного организма. При изучении наследования определённых признаков генотипом называют не все гены, а только те, которые эти признаки определяют.
Генотип представляет собой не механическую сумму автономных, независимо действующих генов, а сложную и целостную систему – генотипическую среду, в которой работа и реализация каждого гена зависят от влияния других генов. Так, при взаимодействии аллельных генов, помимо простых случаев доминантности и рецессивности, возможны неполное доминирование, кодоминирование (проявление сразу двух аллельных генов) и сверхдоминирование (более сильное проявление признака у гетерозигот по сравнению с гомозиготами).
При взаимодействии неаллельных генов возможны комплементарность (взаимодополняемость генов) и эпистаз (подавление одним геном другого). Эти формы взаимодействия относятся к качественным признакам. Степень развития многих т.н. количественных признаков (к ним относятся, напр., высота растений, масса и рост животных, жирность молока, яйценоскость кур и другие хозяйственно ценные свойства) зависит от совместного действия ряда неаллельных доминантных генов. Это явление называется полимерией, а гены, действующие в одном направлении, – полимерными генами. Обратное явление, когда один ген влияет на развитие нескольких признаков, называется плейотропией. В основе всех этих проявлений генотипической среды лежит то обстоятельство, что развитие любого признака происходит в результате целого ряда последовательных биохимических реакций, каждая из которых контролируется отдельным геном.
Особи с одинаковым генотипом, развивающиеся в разных условиях внешней среды, могут иметь различные фенотипы. В связи с этим в генетике было разработано представление о норме реакции, т.е. о тех границах, в пределах которых под влиянием разных условий среды может изменяться фенотип при данном генотипе. Таким образом, размах фенотипической изменчивости тоже определяется генотипом, или, другими словами, фенотип есть результат взаимодействия генотипа и внешней среды. Получение клеток и особей с одинаковым генотипом путём вегетативного размножения и клонирования важно как для решения научных проблем, так и практических задач сельского хозяйства, медицины,

биотехнологии.

.(Источник: «Биология. Современная иллюстрированная энциклопедия.» Гл. ред. А. П. Горкин; М.: Росмэн, 2006.)

.

Анализ крови на ВПЧ и рак шейки матки, кольпоскопия цена- CMD

Вирус папилломы человека (ВПЧ) — ДНК-содержащий вирус семейства Papillomaviridae. В это семейство входят распространенные и генетически разнообразные вирусы, инфицирующие и поражающие клетки эпителия (кожа, слизистые аногенитальной области, ротовой полости).

Известно более 130 генотипов ВПЧ. По клинической классификации их делят на кожные и аногенитальные типы папилломавирусов. Именно аногенитальные типы ВПЧ вызывают поражения слизистых оболочек влагалища и шейки матки. Самые безобидные из этих заболеваний — доброкачественные остроконечные кондиломы половых органов, самое опасное — рак шейки матки.

Передаются вирусы папилломы человека при половых контактах. С началом половой жизни этим вирусом заражается подавляющее большинство женщин. Следует учитывать, что риск заражения ВПЧ зависит и от количества половых партнёров и от сексуального поведения единственного партнёра (распространенность ВПЧ у мужчин примерно равна распространенности среди женщин).

Сама по себе папилломавирусная инфекция — не заболевание. Через 6-18 месяцев у ~80% инфицированных женщин вирус уходит из организма самостоятельно, без какого-либо лечения, не вызывая болезней (спонтанная элиминация).

И только у небольшого процента женщин с хронической (персистентной) инфекцией, обусловленной высокоонкогенными генотипами ВПЧ, через 10-20 лет может развиться рак шейки матки. Кажется, времени для успешной диагностики и лечения вполне достаточно, но расслабляться не стоит.

Папилломавирусная инфекция очень коварна, и связанные с нею предраковые изменения, как правило, не только не вызывают никакого беспокойства и дискомфорта, но часто и не обнаруживаются при обычном гинекологическом осмотре.

Поэтому для выявления папилломавирусной инфекции применяется ВПЧ-тест методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). ВПЧ-тест — надежный помощник врача: обнаружение папилломавируса и определение его генотипа позволяет определить дальнейшую тактику ведения и лечения женщины.

При этом нужно учитывать, что выявление ВПЧ группы высокого канцерогенного риска у женщин не является основанием для постановки диагноза злокачественной опухоли, но служит поводом к дальнейшему обследованию, более интенсивному наблюдению и, при необходимости, лечению предраковых изменений слизистой шейки матки.

Исход ВПЧ-инфекции зависит от генотипа вируса. Все папилломавирусы подразделяются на группы по «вредности» или «онкогенности». ВПЧ-тесты методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволяют выявить все распространённые и клинически значимые генотипы ВПЧ.

К группе низкого канцерогенного риска относятся 6, 11 генотипы ВПЧ: они могут быть причиной остроконечных кондилом и дисплазий легкой степени. Анализ на ВПЧ 6 и 11 генотипов применяется для дифференциальной диагностики с заболеваниями не папилломавирусной этиологии и при обследовании беременных для оценки риска развития папилломатоза гортани у новорожденных.

К раку шейки матки чаще всех приводят 16 и 18 генотипы папилломавирусов. Они, вместе с 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68 типами входят в группу высокого канцерогенного риска. При проведении анализов на вирус папилломы человека именно на эти генотипы нужно обращать особое внимание. Наиболее важен анализ ДНК ВПЧ 16 типа и 18 типа, особенно, если их концентрация («вирусная нагрузка») высока.

А онкогенный потенциал 51 и 56 типов не так велик, поэтому они менее опасны, даже если в анализе на ВПЧ присутствуют в относительно большом количестве.

• Вирус папилломы человека 16/18, качественное определение ДНК, ПЦР
• Вирус папилломы человека 16/18, количественное определение ДНК, ПЦР
• Вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68), суммарное качественное определение ДНК, ПЦР
• Вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,56, 58, 59), качественное определение ДНК с указанием типа вируса
• Вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68), суммарное количественное определение ДНК
• ВПЧ-тест расширенный (с определением количества и типа вируса)

Сдать анализ на ВПЧ у женщин методом ПЦР (ВПЧ-тест) можно самостоятельно, без направления врача. Если ВПЧ-инфекция не выявлена (отрицательный результат ВПЧ-теста), то риск развития рака шейки матки низок. Но следует помнить — при продолжении активной половой жизни риск инфицирования ВПЧ сохраняется.

При положительном результате ВПЧ-теста, обнаружении ВПЧ высокого канцерогенного риска, необходимо сделать расширенное исследование для уточнения генотипа вируса (анализ ВПЧ – типирование) и «вирусной нагрузки» (вирус папилломы человека — количественный анализ). Затем необходимо обратиться к врачу-гинекологу для проведения кольпоскопии — осмотра шейки матки под увеличением с помощью специального прибора — кольпоскопа.

Все дополнительные анализы на вирус папилломы человека и другие исследования должны проводиться по назначению и под контролем врача.

Если поражение слизистой шейки матки выявлено на ранней стадии, предшествующей раку, то лечение более эффективно и практически не имеет побочных эффектов. Если не обнаружено никаких патологических изменений слизистой шейки матки, то и необходимости в лечении нет: вероятнее всего, организм справится с вирусом самостоятельно.

Однако через 1 год необходимо пройти повторное ВПЧ-тестирование и, если вирус все еще присутствует, снова обследоваться у врача-гинеколога.

Анализ на вирус папилломы человека (ВПЧ) методом ПЦР и цитологические исследования.

В России в систему обязательного медицинского страхования (ОМС) включено цитологическое исследование — «мазок на онкоцитологию». Нужны ли тогда ВПЧ-тесты?

Основой современных скрининговых программ раннего выявления онкологической патологии шейки матки является цитологическое исследование по Папаниколау (ПАП-тест, окраска по Папаниколау). К сожалению, далеко не во всех российских медицинских учреждениях используется эта методика, очень часто применяются другие, менее совершенные способы приготовления (окраски) цитологического мазка.

Кроме того важно знать, что цитологический метод – это не анализ на вирус папилломы человека. Цитология «не видит» сам вирус, а выявляет клетки эпителия, уже измененные под его воздействием, то есть клиническую и субклиническую формы ВПЧ-инфекции. У цитологического теста есть и весьма существенные недостатки — низкая чувствительность, субъективность трактовки и зависимость результата от качества взятия цитологического мазка.

Именно поэтому для традиционного цитологического скрининга характерно большое количество ложноотрицательных и неопределенных результатов, требующих повторных исследований.

Для уменьшения возможности ошибок цитологические тесты были усовершенствованы – внедрён метод жидкостной цитологии. Жидкостная цитология – новая технология приготовления образцов клеток из шейки матки для цитологического исследования. Преимущества данного метода — уменьшение количества неадекватных мазков, артефактов, возможность избежать загрязнения проб воспалительным экссудатом, эритроцитами, что обеспечивает высокое качество цитологических препаратов. Сегодня именно этот метод цитологического скрининга заболеваний шейки матки рекомендован ВОЗ (Всемирной Организацией Здравоохранения) в качестве «золотого стандарта» для исследований цервикальных мазков.

Согласно последним международным и отечественным рекомендациям совместное применение анализа на ВПЧ (ВПЧ-теста методом ПЦР) и цитологического исследования (ПАП-теста) является предпочтительным методом для раннего выявления онкологической патологии шейки матки у женщин старше 29 лет. Такой скрининг необходимо проходить регулярно — один раз в 3 года.

Генотип и фенотип, их изменчивость

Генотип — это совокупность всех генов организма, являющихся его наследственной основой.

Фенотип — совокупность всех признаков и свойств организма, которые выявляются в процессе индивидуального развития в данных условиях и являются результатом взаимодействия генотипа с комплексом факторов внутренней и внешней среды.

Каждый биологический вид имеет свойственный только ему фенотип. Он формируется в соответствии с наследственной информацией, заложенной в генах. Однако в зависимости от изменений внешней среды состояние признаков варьирует от организма к организму, в результате чего возникают индивидуальные различия — изменчивость.

На основе изменчивости организмов появляется генетическое разнообразие форм. Различают изменчивость модификационную, или фенотипическую, и генетическую, или мутационную.

Модификационная изменчивость не вызывает изменений генотипа, она связана с реакцией данного, одного и того же генотипа на изменение внешней среды: в оптимальных условиях выявляется максимум возможностей, присущих данному генотипу. Модификационная изменчивость проявляется в количественных и качественных отклонениях от исходной нормы, которые не передаются по наследству, а носят лишь приспособительный характер, например, усиление пигментации кожи человека под действием ультрафиолетовых лучей или развития мышечной системы под действием физических упражнений и т. д.

Степень варьирования признака у организма, то есть пределы модификационной изменчивости называются нормой реакции. Таким образом, фенотип формируется в результате взаимодействия генотипа и факторов среды, Фенотипические признаки не передаются от родителей к потомкам, наследуется лишь норма реакции, то есть характер реагирования на изменение окружающих условий.

Генетическая изменчивость бывает комбинативной и мутационной.

Комбинативная изменчивость возникает в результате обмена гомологичными участками гомологичных хромосом в процессе мейоза, что приводит к образованию новых объединений генов в генотипе. Возникает в результате трех процессов: 1) независимого расхождения хромосом в процессе мейоза; 2) случайного соединения их при оплодотворении; 3) обмена участками гомологичных хромосом или конъюгации. .

Мутационная изменчивость (мутации). Мутациями называют скачкообразные и устойчивые изменения единиц наследственности — генов, влекущие за собой изменения наследственных признаков. Они обязательно вызывают изменения генотипа, которые наследуются потомством и не связаны со скрещиванием и рекомбинацией генов.

Существуют хромосомные и генные мутации. Хромосомные мутации связаны с изменением структуры хромосом. Это может быть изменение числа хромосом кратное или не кратное гаплоидному набору (у растений — полиплоидия, у человека — гетероплоидия). Примером гетероплоидии у человека может быть синдром Дауна (одна лишняя хромосома и в кариотипе 47 хромосом), синдром Шерешевского — Тернера (отсутствует одна Х-хромосома, 45). Такие отклонения в кариотипе человека сопровождаются расстройством здоровья, нарушение психики и телосложения, снижением жизнеспособности и др.

Генные мутации — затрагивают структуру самого гена и влекут за собой изменение свойств организма (гемофилия, дальтонизм, альбинизм и др.). Генные мутации возникают как в соматических, так и в половых клетках.

Мутации, возникающие в половых клетках, передаются по наследству. Их называют генеративными мутациями. Изменения в соматических клетках вызывают соматические мутации, распространяющиеся на ту часть тела, которая развивается из изменившейся клетки. Для видов, размножающихся половым путем, они не имеют существенного значения, для вегетативного размножения растений они важны.

Генотип и фенотип. | Биология

Генотип – совокупность наследственных признаков и свойств, полученных особью от родителей. А также новых свойств, появившихся в результате мутаций генов, которых не было у родителей. Генотип складывается при взаимодействии двух геномов (яйцеклетки и сперматозоида) и представляет собой наследственную программу развития, являясь целостной системой, а не простой суммой отдельных генов. Целостность генотипа – результат эволюционного развития, в ходе которого все гены находились в тесном взаимодействии друг с другом и способствовали сохранению вида, действуя в пользу стабилизирующего отбора. Так, генотип человека определяет (детерминирует) рождение ребенка, у зайца – беляка потомство будет представлено зайчатами, из семян подсолнечника вырастет только подсолнечник.

Генотип – это не просто сумма генов. Возможность и форма проявления гена зависят от условий среды. В понятие среды входят не только условия, окружающие клетку, но и присутствие других генов. Гены взаимодействуют друг с другом и, оказавшись в одном генотипе, могут сильно влиять на проявление действия соседних генов.

Фенотип – совокупность всех признаков и свойств организма, сложившихся в процессе индивидуального развития генотипа. Сюда относятся не только внешние признаки (цвет кожи, волос, форма уха или нома, окраска цветков), но и внутренние: анатомические (строение тела и взаимное расположение органов), физиологические (форма и размеры клеток, строение тканей и органов), биохимические (структура белка, активность фермента, концентрация гормонов в крови). Каждая особь имеет свои особенности внешнего вида, внутреннего строения, характера обмена веществ, функционирования органов, т.е. свой фенотип, который сформировался в определенных условиях среды.

Если рассмотреть результаты самоопыления гибридов F2, можно обнаружить, что растения, выросшие из желтых семян, будучи внешне сходными, имеющие одинаковый фенотип, обладают различной комбинацией генов, т.е. разный генотип.

Понятия генотип и фенотип – очень важные в генетике. Фенотип формируется под влиянием генотипа и условий внешней среды.

Известно, что генотип отражается в фенотипе, а фенотип наиболее полно проявляется в определенных условиях среды. Таким образом, проявление генофонда породы (сорта) зависит от окружающей среды, т.е. условий содержания (климатические факторы, уход). Часто сорта, созданные в одних районах, мало пригодны к разведению в других.

Памятка для пациентов: Гепатиты С и В

Когда вирус гепатита С (сокращенное название — HCV) проникает в организм, иммунная система вырабатывает специальные белки, которые кровь разносит по организму, что бы помочь побороть вирус гепатита С. Они называются антителами. Если у вас обнаружены антитела HCV — это предполагает, что у вас был контакт с HCV. Но это не означает, что у вас гепатит С в активной стадии. У некоторых людей (у 2-3 из 10) иммунная  система способна самостоятельно избавиться от вируса, но у остальных 7-8 человек организм не может побороть вирус.

Есть два вида тестов, используемых для диагностирования состоявшегося контакта с вирусом гепатита С – ИФА (иммуноферментный анализ) и ЭХЛ (электрохемилюминисцентный анализ). Чувствительность и специфичность ИФА при этом составляет около 90%, а ЭХЛ – около 98%, поэтому в крайне редких случаях возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

Для определения наличия и активности вируса гепатита С вам понадобится сделать дополнительно соответствующие тесты.

Важно помнить:

·   Даже если у вас был контакт с вирусом гепатита С, ваш организм мог избавиться от вируса самостоятельно. Поэтому важно сделать дополнительные тесты.

·   Попробуйте не волноваться, даже если ваш анализ на антитела положительный, и активный гепатит С подтвердился дополнительными тестами. Обычно, требуется от 10 до 40 лет для того, чтобы вирус повредил вашу печень. Кроме того, существует очень много вещей, которые вы можете сделать для того, чтобы ваша печень оставалась здоровой.

·   Только ваш врач может интерпретировать Ваши индивидуальные результаты тестирования и устанавливать клинический диагноз.

Для уточнения активности вируса ваш доктор, с целью детального обследования, назначит несколько дополнительных анализов крови, что бы узнать точно, что происходит внутри вас. Эти анализы называются ПЦР — полимеразная цепная реакция, с помощью которого обнаруживают генетический материал вируса гепатита С, присутствующий в крови.  Один из анализов даст ответ на наличие вируса у вас. Другой — позволит определить какой генотип у вируса (HCV имеет несколько генотипов). Еще один анализ определит вирусную загрузку — как много у вас вируса гепатита С и насколько активен этот вирус. 

Если у вас есть вирус гепатита С, то он не остается только в клетках печени, он также может быть обнаружен в вашей крови. HCV очень активен и производит много копий самого себя. Анализ на вирусную загрузку — это единственный способ измерить сколько HCV присутствует у вас.

Анализ на Вирусную загрузку очень важен по нескольким причинам:

Первая: Анализ на вирусную загрузку скажет вам  присутствует ли у вас вирус или вы уже освободились от него.

Вторая: Если вы беременная женщина, риск передачи вируса вашему ребенку очень низок, но если вы беременная женщина с высокой вирусной загрузкой, риск передачи вируса ребенку будет несколько выше.

Третья: Если вы решите пройти терапию интерфероном,  анализ на вирусную загрузку поможет доктору узнать действует ли терапия и как долго требуется ее продолжать.

ПОМНИТЕ: Всегда делайте ваши анализы в одной лаборатории. Это позволит делать правильные оценки при сравнении получаемых результатов.

Что такое генотипирование?

Вирус гепатита С (сокращенно HCV) имеет несколько разновидностей. Фактически, есть шесть разных видов HCV. Эти виды называются генотипами и нумеруются от 1 до 6. Некоторые генотипы имеют дальнейшие разделения называемые субтипами (например 1a и 1b).

Для лечащего доктора очень важно знать генотип вашего вируса, так как разные вирусы с разными генотипами по разному поддаются лечению (отвечают на терапию). Например, генотип 1 немного сложнее лечить, чем генотипы 2 или 3. И терапия 1-го типа HCV требует доз препаратов, отличных от применяемых при терапии с генотипами 2 или 3.

Наличие у вас определенного генотипа не означает, что вы больны больше или меньше. Но некоторые генотипы (например, 3) могут быть связаны с определенными состояниями печени, такими как ожирение.

Важно помнить, что у большинства людей гепатит С вообще не проявляется в виде каких либо симптомов — независимо от генотипа вируса.

Знание генотипа вируса важно по нескольким причинам:

Во первых: Если вы решите пойти на терапию, тест на генотип позволит предсказать ваши шансы на избавления от вируса.

Во вторых: тест на генотип вируса поможет вашему доктору определить необходимые дозы препаратов и длительность вашей терапии.

ПОМНИТЕ: Что наличие у вас вируса того или иного генотипа не значит, что вы больны легче или тяжелее.

Важная информация:

Статистика для 100 человек, заражённых гепатитом C (HCV)

Приблизительно у 80 из 100 человек, с выявленным вирусом гепатита С (HCV), заболевание перейдёт в хроническую форму: другие 20 человек, инфицированных HCV, освободятся от вируса самостоятельно. Это связано с тем, что организм некоторых людей в состоянии справиться с HCV естественным путем.

Приблизительно у 20 человек, полученная хроническая инфекция, будет прогрессировать и разовьется за десятилетия в серьезную болезнь: Только у около 20 из первоначальных 100 человек, инфицированных HCV, гепатит разовьется в серьезную, опасную для жизни болезнь (цирроз). Обычно, у человека с гепатитом С печень становится действительно больной в течение 40 и более лет.

Приблизительно у 2-3 человек, с хронической инфекцией гепатита С, разовьётся рак печени: Только 2-3 человека из первоначальных 100 человек, у которых было установлено инфицирование вирусом гепатита С, заболевают раком печени. Происходит это только после того, как печень будет поражена циррозом в значительной степени.

Гепатит В

Существуют различные анализы крови для диагностики гепатита B. Можно сделать общий тест или серию исследований. Ниже приведены некоторые из основных тестов и их расшифровка.

Основной тест на выявление гепатита В  — Поверхностный антиген (HBsAg, HBs антиген, HBs Ag, австралийский антиген). Он является поверхностным белком вируса гепатита В и может быть обнаружен в крови при остром или хроническом гепатите, а так же при носительстве вируса гепатита В. Есть два вида тестов, используемых для обнаружения HBsAg – ИФА (иммуноферментный анализ) и ЭХЛ (электрохемилюминисцентный анализ). Чувствительность и специфичность ИФА при этом составляет около 90%, а ЭХЛ – около 98%, поэтому в крайне редких случаях возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

С целью подтверждения наличия и выявления активности вируса гепатита В  ваш доктор, с целью детального обследования, назначит несколько дополнительных анализов крови, что бы узнать точно, что происходит внутри вашего организма. Эти анализы называются ПЦР — полимеразная цепная реакция, с помощью которого обнаруживают генетический материал вируса гепатита B, присутствующий в крови.   Один из анализов даст ответ на наличие вируса у вас. Другой — определит вирусную загрузку — как много у вас вируса гепатита B насколько активен этот вирус. 

Положительный ПЦР-тест означает, что вирус активно размножается в организме человека и такой человек несет потенциальную опасность заражения гепатитом. Если человек имеет хронический гепатит вирусной этиологии, наличие вирусной ДНК, также, означает, что человек, возможно, подвергается повышенному риску повреждения печени.

Отрицательный ПЦР-тест означает отсутствие вируса гепатита В в крови либо его крайне низкую активность.

Важно! Только Ваш врач может интерпретировать Ваши индивидуальные результаты тестирования и устанавливать клинический диагноз.

Что нужно знать о вирусном гепатите С?

У меня гепатит С

Что нужно знать о вирусном гепатите С?

Информация подготовлена и любезно предоставлена Доктором Ларисой Юрьевной Бредневой. Содержит обновления 2011 года.

Информация предназначена для образовательных целей. Она не может быть использована в качестве замены консультации врача.

Что такое вирусный гепатит С?

Вирусный гепатит С (ВГС) это – инфекционное заболевание, которое возникает в результате инфицирования вирусом гепатита, и приводит к повреждению клеток печени различной степени тяжести. Вирусный гепатит С может быть острым и хроническим.

Как можно заразиться вирусным гепатитом С?

Вирус гепатита С передается при прямом контакте с человеческой кровью. Например, Вы можете инфицироваться, в случаях если:

• Вы когда-либо употребляли наркотики, и при этом, пользовались общими шприцами или иглами.
• Вам переливали кровь, компоненты крови или проводили пересадку органов от доноров с вирусом гепатита С.
• Вы когда-либо находились на гемодиализе и могли иметь контакты с кровью находящейся на оборудовании.
• Вы когда-либо работали в лечебных учреждениях и имели частые контакты с кровью на своей работе, особенно случайные уколы иглами.
• У Вашей матери был диагностирован вирусный гепатит С.
• Вы имели половой контакт с инфицированным вирусом гепатита С.
• Вы жили с человеком инфицированным гепатитом С и пользовались его предметами личной гигиены, такими как бритвенные принадлежности, зубная щетка, на которых могли оставаться частицы крови.
• Вы перенесли какие-либо операции, в т. ч. стоматологические.

Передается ли вирус гепатита С половым путем?

Да, но это происходит редко. Вероятность заражения половым путем при незащищенном половом контакте с еловеком , инфицированным вирусом гепатита составляет 3-5%. Для снижения риска инфицирования партнера, практикуйте барьерные средства защиты (латексные презервативы).

Можно ли заразиться вирусом гепатита С от членов семьи?

Да, но это происходит редко. Заражение членов семьи происходит при прямом контакте с кровью инфицированного человека.

Можно ли заразиться гепатитом С при татуаже?

Нет данных о передаче вируса гепатита С при татуаже. Однако при отсутствии или плохом инфекционном контроле существует потенциальная возможность передачи вируса.

Возможно ли заражение при уксусах комаров или других кровососущих насекомых?

Вирус гепатита С не передается при укусах комаров и других кровососущих насекомых.

Как часто формируется хроническая инфекция , вызванная вирусом гепатита С?

Приблизительно у 75-85% инфицированных людей развивается хроническая инфекция.

Является ли хронический вирусный гепатит С серьезным заболеванием?

Хронический вирусный гепатит является ведущей причиной цирроза, первичного рака печени и трансплантаций печени. В США, по статистике, от осложнений вирусного гепатита С ежегодно умирает 8-10 тысяч пациентов.

Как долго вирус гепатита С может сохранять жизнеспособность в окружающей среде и заразность?

Вирус гепатита С может выживать на окружающих поверхностях при комнатной температуре по крайней мере 16 часов, но не более 4 дней.

Как проводить дезинфекцию ? Что следует использовать для дезинфекции вируса гепатита С на окружающих предметах?

Следует убрать любые брызги крови, включая высохшую кровь, используя раствор, содержащий одну часть бытового отбеливателя,дезинфектанта и 10 частей воды для дезинфекции поверхности. Используйте перчатки при мытье поверхностей, содержащих кровь.

Как могут инфицированные вирусом гепатита С предупредить распространение вируса среди окружающих?

1. Не будьте донором крови, органов, других тканей, спермы.
2. Не пользуйтесь совместно личными принадлежностями, такими как зубные щетки, маникюрные наборы или бритвенные принадлежности, которые могут содержать Вашу кровь.
3. Заклеивайте свои раны и порезы.
4. Практикуйте безопасный секс.

Как пациенту с вирусным гепатитом С защитить свою печень?

1. Прекратите употреблять алкоголь.
2. Регулярно посещайте врача, имеющего опыт ведения пациентов с вирусным гепатитом.
3. Не начинайте прием любых новых лекарств, безрецептурных форм, трав, других медикаментов без совета врача.
4. Вакцинируйтесь против гепатитов А и В.

Что еще следует знать пациенту с вирусным гепатитом С?

Вирус гепатита С не распространяется при кашле, чихании, объятиях, через воду или продукты питания, при использовании общей посуды, чашек, случайных контактах. Не следует, инфицированных вирусом гепатита С, отстранять от работы в школе, ухода за детьми и др. Вовлечение в группу поддержки может помочь пациентам справиться с вирусным гепатитом С.

Может ли вирусный гепатит С проявляться поражением других органов и систем (кроме печени)?

У небольшого процента пациентов с хроническим вирусным гепатитом С могут возникать поражения других органов. Это связано с нарушением иммунной системы, возникновением аутоиммунных реакций , направленных против собственных клеток организма . Эти поражения включают гломерулонефрит, смешанную эссенциальную криоглобулинемию, порфирию и ряд других.

Существует ли вакцина для профилактики Вирусного гепатита С?

Нет.

Какие тесты используются для дигностики гапатита С?

Наиболее доступным методом диагностики является определение Anti-HCV (антител к вирусу гепатита С.) Этот тест является первичным в скрининге. Если он позитивен, его следует подтвердить.Наличие Anti-HCV устанавливает факт инфицирования в прошлом или настоящем.Для точной диагностики гепатита С выполняется следующий этап, ПЦР-диагностика (полисеразная цепная реакция), которая позволяет определить РНК вируса гепатита С в крови.Качественный тест для обнаружения наличия или отсутствия вируса гепатита С подтверждает как наличие инфекции, так и факт репликации (размножения) вирусов в организме.Отрицательная ПЦР не доказывает, что обследуемый не инфицирован: вирус может находиться в крови в незначительном количестве и не определяться методом ПЦР. Негативный результат может быть у инфицированных в прошлом, а также у реконвалесцентов. Если предполагается диагноз вирусного гепатита С и ПЦР негативна, следует повторить анализ. Количественный тест для обнаружения количества вируса гепатита С позволяет судить об 
активности или скороскти размножения вирусов.Чем выше вырусная нагрзка, тем активнее репликация вирусов. Высокая вирусная нагрузка-это фактор, снижающий эффективность противовирусной терапии.

Может ли уровень печеночных ферментов, включая АЛТ быть нормальным при хроническом гепатите С?

Для хронического гепатита С характерны периодические колебания печеночных ферментов. Активность АЛТ может расти и снижаться к нормальным значениям. У некоторых пациентов регистрируются нормальные показатели печеночных ферментов более года, но приэтом продолжается развитие хронического заболевания печени.Если печеночные ферменты в пределах нормы, пациенту следует проконтролировать их несколько раз в течение 6-12 месяцев.Если показатели остаются нормальными , следует контролировать их не реже 1 раза в год.

Через какой период после заражения вирусным гепатитом С возможно определить РНК возбудителя методом ПЦР?

Методом ПЦР вирус гепатита С может быть выявлен через 1-2 недели после инфицирования.

Что означает термин «генотип»?

Термин «генотип» имеет отношение к генетическому строению вруса или организма. Известно по меньшей мере 6 генотипов вируса гепатита С, в Украине наиболее часто 
регистрируется 1 генотип.

Для чего необходимо определять генотип вируса?

Знание генотипа С необходимо для подготовки рекомендаций и тактики лечения. Пациенты с 2 и3 генотипами лучше отвечают на противовирусную терапию, для этих пациентов достаточен 24 недельный курс комбинированной терапии, в то время как пациенты с 1 генотипом нуждаются в более длительном, 48-недельном курсе терапии.

Может ли пациент быть инфицирован различными генотипами вируса?

Да, вследствие непродуктивного иммунного ответа. Предшествующая инфекция не защищает от повторных заражениятем же и другими генотипами вируса. По этим причинам не существует эффективной до и после-экспозиционной профилактики (например, иммуноглобулином).

Для чего необходима биопсия печени?

Биопсия печени — это взятие с помощью специальной иглы небольшого фрагмента ткани печени и изучение его под микроскопом. Биопсия печени необходима, для того чтобы оценить степень повреждения печени особенно при бессимптомном течении заболевания. Это исследование позволяет выявить степень повреждения, контролировать течение болезни и эффективность лечения.

Диагностика состояния ткани печени без биопсии

В настоящее время появились абсолютно безопасные и достаточно достоверные диагностические тесты, позволяющие обнаружить фиброз с самого начала его формирования. Это Фибротест и Фиброскан.

Что такое Фибротест?

Это данные, полученные с помощью запатентованного алгоритма, основанного на определении специфических биомаркеров фиброза в венозной крови пациента с уч?том его возраста, пола, роста и массы тела. Существует несколько разновидностей тестов, которые для удобства оценки их клинической значимости сгруппированы в два комплекса: Фибро/Акти Тест и Фибро Макс.

Что такое Фиброскан?

Это импульсная эластометрия печени (измерение эластичности ткани печени). Принцип метода – плотность печени прямо пропорциональна стадии фиброза.

Чем фибротест и фиброскан отличаются от биопсии печени?

Это малоинвазивные методы, которые обеспечивают более высокую точность при определении ранних стадий фиброза. Фибротест позволяет обнаруживать самые незначительные функциональные сдвиги в работе печени, когда эти сдвиги еще не привели к анатомическим дефектам. Также, эти методы являются незаменимыми, когда имеются противопоказания для проведения биопсии печени, например, при нарушениях свертывания крови.

Беременность и кормление грудью

Обязательно ли беременной женщине обследоваться на анти-HCV?

Нет. Риск инфицирования вирусом гепатита С у беременной не выше чем у небеременной женщины. Однако если беременная женщина имеет факторы риска заражения вирусом гепатита С, ей следует обследоваться на анти-HCV.

Каков риск передачи инфекции от инфицированной вирусом гепатита С женщины к ребенку?

Инфицирование возможно только в родах и предотвратить его сегодня не представляется возможным. По статистике, во время родов 4 из 100 новорожденных от HCV инфицированных матерей становятся инфицированными, большинство из них не имеют симптомов болезни.

Какой риск перинатальной передачи вируса гепатита С если мать также инфицирована вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)?

Если у матери определяется ко- инфекция вирусом гепатита С и ВИЧ, вероятность инфицирования плода может достигать 19%.

Следует ли женщине с вирусным гепатитом С отказаться от кормления грудью?

Нет. Не существует данных о передаче вируса гепатита С при кормлении. Матерям, инфицированных вирусом гепатита C следует рассмотреть отказ от кормления при трещинах или кровотечении из сосков.

Когда следует проводить обследование ребенка, рожденного от матери, инфицированной вирусом гепатита С, на предмет возможного инфицирования при рождении?

Детей до 18 месяцев не следует обследовать, так как до этого возраста могут сохраняться материнские анти-HCV. Если диагноз желательно установить до 18 месяцев, следует провести ПЦР исследование ребенка в возрасте 1-2 месяцев. ПЦР следует повторить при следующем визите независимо от результата первичного обследования.

Лечение хронического вирусного гепатита С

Лечение вирусного гепатита нужно начинать как можно раньше!
Чем раньше начата терапия, тем больше шансов на полное излечение!

На сегодняшний день, самым эффективным во всем мире признано лечение комбинацией пегилированного интерферона и рибавирина. Применение этой схемы, позволяет достичь стойкого вирусологического ответа у 60-95% пациентов (до 60% у пациентов, инфицированных наиболее часто встречающимся 1генотипом, и до 95% у пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3). Изолированое применение интерферона является вариантом лечения пациентов, которым противопоказан рибавирин. Рибавирин при самостоятельном применении неэффективен.

В каких случаях гепатит С труднее поддается лечению?

Согласно статистике, труднее поддается лечению гепатит С у мужчин, людей старше 40 лет, у пациентов с избыточным весом, у пациентов с нормальной активностью трансаминаз, при высокой вирусной нагрузке, у имеющих 1 b генотип вируса. Наличие цирроза печени к моменту начала лечения ухудшает прогноз.

Что будет, если после проведенного курса лечения пациент не попадет в число излечившихся?

Предусмотрены курсы и специальные схемы повторной терапии для людей, у которых результат лечения не был достигнут или оказался неполным (возник рецидив инфекции 
сразу после лечения).

Препараты и протоколы терапии гепатита С постоянно совершенствуются, их эффективность растет и может оказаться выше, чем предшествующая схема лечения, не давшая желаемого результата.

Даже при отсутствии стойкого вирусологического ответа, интерферонотерапия уменьшает выраженность фиброза в печени и позволяет значительно продлить время до наступления таких грозных осложнений вирусного гепатита С, как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома.

Можно ли заразиться и заболеть гепатитом С повторно?

Да, можно заразиться и заболеть повторно. Даже если проведенное лечение было успешным, иммунитет к вирусу гепатита С не вырабатывается, поэтому повторное инфицирование (в том числе и другим типом HCV) вызывает заболевание.

Какие противопоказания к противовирусной терапии?

• Клинически значимые сопутствующие заболевания (злокачественные опухоли, нестабильная стенокардия, тяжелое обструктивное заболевание легких).
• Клинически декомпенсированное заболевание печени*.
• Неконтролируемые аутоиммунные заболевания.
• Беременность или планируемая беременность у пациентки или у полового партнера пациента, или нежелание использовать адекватный контроль беременности.
• Документально подтвержденное отсутствие приверженности пациента предшествующему лечению или невозможность завершить назначенные обследования.
• Тяжелые неконтролируемые психиатрические заболевания, в частности депрессия с риском суицида.
• Употребление инъекционных наркотиков в настоящее время.
• Злоупотребление алкоголем в настоящее время.
• Возраст младше 3 лет.
• Лица с индивидуальной непереносимостью любого препарата для лечения гепатита C.

Какие исследования необходимо провести до начала терапии?

Вам необходимы ежемесячные консультации лечащего врача, для осмотра и оценки результатов лабораторных исследований, а также для того, чтобы побочные эффекты лечения или осложнения были вовремя распознаны и скорректированы, а серьезные нежелательные явления вовсе не развились.

Обязательные исследования

1. Обследование на наличие депрессии и прием алкоголя.
2. Биохимические маркеры повреждения печени и оценка функции печени, включая определение уровня АЛТ, альбумина, билирубина (в частности прямого), протромбинового времени.
3. Количество лейкоцитов, уровень гемоглобина, гематокрита, тромбоцитов.
4. Определение функции щитовидной железы.
5. Креатинин сыворотки.
6. Глюкоза сыворотки или гликозилированный гемоглобин (HbA1С) у пациентов с сахарным диабетом.
7. Тест на беременность (у женщин детородного возраста).
8. Определение ВИЧ-инфекции.
9. HBsAg, Anti-HBc, anti-HBs, anti-HAV (суммарные).
10. Количественное определение РНК ВГС.
11. Генотип ВГС.
12. ЭКГ.

Желательные

1. Биопсия печени для определения степени тяжести заболевания печени (в частности при 1 генотипе ВГС), фибротест, фиброскан.
2. Обследование глазного дна на предмет выявления ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией.
3. Ферритин сыворотки, насыщение железом, антинуклеарные антитела.
4. Токсикологическое исследование мочи на наличие опиатов, кокаина, амфетаминов.

Могут ли дети с хроническим вирусным гепатитом получать интерферонотерапию?

Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (США) одобрена к применению комбинация противовирусных препаратов для лечения вирусного гепатита С начиная с 3 лет.

Что такое ко-инфекция?

Термин ко-инфекция означает одновременное наличие двух или более вирусов. Поскольку пути передачи при вирусных гепатитах В, С и ВИЧ сходны, то возможно одновременное заражение двумя или даже тремя вирусами.

Гепатит В / гепатит С коинфекция

Подобно гепатиту С, гепатит В может привести к тяжелому повреждению печени, включая цирроз и первичный рак печени. HBV/HCV коинфекция мало изучена , однако проведенные исследования свидетельствуют о том, что коинфекция может привести к более тяжелому повреждению печени, чем инфицирование только одним из вирусов.

Какова распространенность ВГС-инфекции среди потребителей инъекционных наркотиков?

Самые последние обзоры показывают, что одна треть молодых людей, потребителей инъекционных наркотиков (в возрасте 18- 30 лет), инфицированы ВГС. Инфицированность в группе пожилых и бывших потребителей инъекционных наркотиков, как правило, выше и составляет 70%- 90%.

Каков риск заражения вирусным гепатитом С при употреблении кокаина?

Имеются ограниченные эпидемиологические данные, указывающие на дополнительный риск, связанный с употреблением кокаина.

Каковы особенности вирусного гепатита С у ВИЧ- инфицированных?

Большинство исследований свидетельствует о том, что ВИЧ- инфекция приводит к более агрессивному течению гепатита С.

Не существует единого мнения о том, когда следует начинать лечение ВИЧ-инфекции. Согласно последним данным, в лечении нуждаются пациенты с количеством CD4 ниже 350 клеток в 1 мм3 , а вирусная нагрузка превышает 55000 копий в 1 мл. Стандартный режим лечения ВИЧ-инфекции предусматривает комбинированное применение нескольких антиретровирусных препаратов.

ВИЧ инфекция может эффективно лечиться у большинства пациентов с вирусным гепатитом С. Некоторые препараты, использующиеся при лечении ВИЧ инфекции, такие как, например, ингибиторы протеаз могут причиной временного повышения АЛТ и других биохимических печеночных показателей. Большинство пациентов с вирусным гепатитом С могут принимать препараты для лечения ВИЧ –инфекции при условии тщательного мониторинга показателей печени.

Общие правила лечения HCV-инфекции могут быть применены и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Лечение гепатита С у таких пациентов требует больших усилий и должно быть более длительным. ВИЧ-инфицированные пациенты с содержанием CD4 менее 200 клеток в 1 мм3, не считаются хорошими кандидатами для лечения HCV-инфекции и первично нуждаются в 
антиретровирусной терапии.

Важность принятия решения о противовирусной терапии

В долгосрочной перспективе, лечение- Ваш лучший шанс остаться здоровым, насколько это возможно и как можно дольше.

Состояние пациентов, не получающих лечения не становится лучше: вирус продолжает разрушать печень. Пациенты, начавшие противовирусную терапию раньше, отвечают на лечение лучше.

Начинать прием противовирусной терапии или нет — одно из наиболее значимых решений, которое Вы принимали в жизни. Многим лечение помогает снизить вирусную нагрузку в крови до неопределяемых значений, и оказывает положительное влияние на структуру печени.

Курс противовирусной терапии для многих представляется сложной и длительной задачей, и всегда кажется легче вообще ничего не делать, а ждать лучшего или более удобного случая в будущем. Это очень заманчиво: постоянно, под каким- либо предлогом откладывать лечение. Шесть месяцев или 1 год лечения не столь длительный отрезок времени как представляется сразу, если Вы хотите сохранить качество своей жизни и здоровье.

Будьте откровенны с собой и ответьте на следующие вопросы:
Была ли противовирусная терапия более успешной и эффективной чем сейчас?
Буду ли я когда-нибудь более сильным, здоровым, более готовым для принятия решения, чем я сейчас?

Ответ на первый вопрос прост. Мы узнали о гепатите С многое и в лечении достигнут определенный прогресс.

Ответ на второй вопрос Вы можете сформировать, общаясь со своим врачом.

Осознанно приняв решение о терапии, Вы можете закончить лечение с хорошим результатом и почувствовать себя лучше. Многие пациенты закончили лечение успешно. Просто завершить лечение это успех сам по себе. Умение справляться со стрессом является важным фактором контроля во время терапии. Жизнь с хроническим заболеванием сопряжена со стрессом. Попытайтесь сохранить реалистическое представление о состоянии Вашего здоровья и позитивное отношение к жизни.

Необходимо знать , что на фоне терапии хронического гепатита С могут возникать побочные эффекты, связанные с приемом противовирусных препаратов. Побочные эффекты различны у каждого пациента. Некоторые пациенты не отмечают побочных эффектов, другие же обращают внимание на плохую переносимость препаратов.

Если Вы получаете противовирусную терапию:

Необходимо правильно распознавать возникающие у Вас побочные эффекты. Следует изучить, как справляться с побочными эффектами, включая ситуации, когда необходимо обратиться за помощью к врачу.

Следует знать, какие побочные эффекты являются серьезными и что при их развитии Вы должны немедленно обратиться к врачу.

Побочные эффекты лечения всегда должны оцениваться и контролироваться врачом.

Важным компонентом успешного контроля побочных эффектов является создание группы поддержки перед началом лечения , в которую могут войти члены вашей семьи и друзья.

Сохранение положительного настроя во время лечения очень трудная и важная задача. Не существует научных данных, как влияет общий настрой пациента на процесс лечения. Тем не менее, многие пациенты сообщают, как важно сохранять позитивное мышление. Положительное отношение представляет собой процесс, а не окончательную цель. Не программируйте себя на неудачу. Будьте внимательны к себе.

Как сохранить положительное отношение на протяжении лечения?

Перед началом лечения, составьте список причин, почему вы начали лечение, постоянно перечитывайте его, когда Вам трудно. Причины, которые побудили вас начать лечение могут быть разными:
Для того, чтобы улучшить свое здоровье.
Для того, чтобы жить дольше.
Для того, чтобы почувствовать, что вы сделали все, что вы можете сделать.
Чтобы жить для ваших детей, внуков, близких.
Для того, чтобы просто избавиться от вируса.
Для того, чтобы уменьшить симптомы гепатита и повысить качество жизни.
Для предотвращения цирроза и рака печени.
Для того, чтобы не стать обузой для других.

Просыпаясь утром, с благодарностью думайте о тех людях, которые поддерживают вас во время лечения, и том, что вы имеете возможность принимать лечение. Каждый вечер напоминайте себе, что еще один день лечения завершен и Вы на один день ближе к вашей цели, завершению лечения. Сохранять хорошее настроение гораздо легче, если вы следите за собой постоянно. Если Вы хорошо выглядите, то в целом Вы и чувствуете себя лучше.

Старайтесь следовать следующим советам:

• Принимайте душ или ванну ежедневно.
• Слушайте успокаивающую музыку.
• Позаботьтесь о красоте ваших рук и ногтей.
• Постоянно увлажняйте кожу.
• Позаботьтесь о свой прическе, она должна быть привлекательной и за ней должно быть легко ухаживать.
• Мужчины не забывайте о бритье.
• Женщины, если Вы регулярно использовали макияж до начала терапии, не забывайте это делать во время лечения.
• Одевайтесь, даже если Вы весь день проведете на диване, выбирайте комфортную одежду.
• Носите цвета, которые помогут Вам чувствовать себя лучше.

Умеренные физические упражнения настоятельно рекомендуются всем пациентам, инфицированным ВГС , кроме тех, у кого острый гепатит. Физическая активность улучшит общее состояние и поможет Вам оставаться позитивно настроенным и целеустремленным. Физические упражнения могут ослабить стресс и помочь вам в поддержании хорошей физической формы. Однако чрезмерные занятия спортом могут вызвать обострения заболевания. Выбирайте легкие виды физических упражнений, например: ходьба, хула-хуп, плавание, танцы, садоводство, йога, практика цигун.

Медленно увеличивайте нагрузку до достижения желаемого уровня. Обсудите со своим врачом, прежде чем приступить к выполнению любой программы физических упражнений.

Регулярные физические упражнения способствуют:

• Повышению мышечной массы, силы и выносливости.
• Улучению энергетического потенциала.
• Уменьшению стресса.
• Повышенинию прочности костей.
• Снижению уровня холестерина и триглицеридов.
• Повышению аппетита.
• Улучшению сна.
• Стабилизизации или предотвращению снижения CD4 клеток у ВИЧ-инфицированных.

Однако не переусердствуйте! Двадцатиминутные занятия, по крайней мере 3 раза в неделю, приведут к значительному улучшению в вашем физическом состоянии, и вы сможете почувствовать себя лучше. Выберите занятия, которые нравятся вам.

Несколько рекомендаций по режиму питания при вирусном гепатите С:
Придерживайтесь здоровой и сбалансированной диеты с большим количеством овощей и фруктов.
Попытайтесь воздержаться от избытка сахара, соли и жирной пищи.
Читайте все этикетки, чтобы ознакомиться с ингредиентами приобретаемых вами пищевых продуктов.
Наиболее полезными могут оказаться белки из мяса, птицы, рыбы и растительных источников.
Не ешьте сырые или недоваренные моллюски, т.к. они вредны пациентам с гепатитом С.
Избегайте приема больших доз витаминов А и Д.
Не принимайте витамины и травы без консультации врача.

При появлении каких симптомов следует немедленно связаться с врачом?
Тяжелая депрессия.
Мысли навредить себе или другим.
Боль в груди.
Стойкое повышение температуры тела, ее нарастание.
Снижение четкости зрения, потеря зрения.
Затрудненное дыхание (одышка при физических нагрузках при напряжение является общим с терапией).
Рецидив псориаза.
Кровавый понос.
Необычное кровотечение или кровоподтеки.
Сильные боли в животе или спине.
Беременность

Какие препараты не следует принимать, во время приема противовирусной терапии?

Вы не должны принимать диданозин во время приема рибавирина. Поговорите со своим врачом по поводу всех лекарств, которые вы принимаете.

Руководство по побочным эффектам противовирусной терапии

Почти у всех пациентов, принимающих пегилированные интерфероны, во время лечения возникают гриппоподобные симптомы, такие как мышечные и суставные боли, головная боль, озноб и повышение температуры тела. Чаще всего эти симптомы возникают через 2-24 часа после введения инъекции. К счастью, они, как правило, наиболее выражены в начале лечения. Гриппоподобные симптомы неприятны, однако Вы можете справиться с ними.

Температура

Появление температуры связано с приемом пегиллированного интерферона. Повышение температуры, как правило, более выражено после первых нескольких иньекций и, обычно, встречается в первый или второй день после введения интерферона.

Немедленно обращайтесь за помощью если:
Температура выше 38° С, и длится больше суток;
При появлении озноба или выраженной слабости;

В данном случае температура может быть связана с инфекцией, и Вы нуждаетесь в специфическом лечении. Ваш Врач выяснит, с чем связана Ваша ситуация.

Рекомендации

Обсудите с Вашим врачом прием парацетамола или ибупрофена* за полчаса до введения пегиллированного интерферона либо после инъекции, когда у Вас появляется температура. Это может уменьшить температуру, связанную с инъекцией. Пейте достаточно жидкости, при весе 70 кг Вам следует выпивать не менее 8 стаканов воды в сутки.Посетите врача, если Ваша температура:
выше 38° С, если это не следует после инъекции интерферона.
выше 38° С: повторяющаяся или длящаяся более чем 24-48 часов.

* Предостережение: повышенные дозы парацетамола вызывают тяжелые необратимые изменения в печени, усиливающиеся с одновременным приемом алкоголя. Прием Ибупрофена увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимающих антикоагулянты и стероиды, риск усиливается с одновременным приемом алкоголя.

Мышечные боли

Мышечные боли это — результат воспаления в мышцах, возникающий на фоне приема пегиллированного интерферона. Рибавирин также может вызвать воспаление мышц и потерю жидкости в ваших кровяностных сосудах, что может привести к мышечным болям (дегидратация частично является причиной болей в мышцах после длительных физических упражнений).

Рекомендации
Обсудите с Вашим доктором прием парацетамола, или ибупрофена, для уменьшения болей в мышцах.
Выполняйте упражнения средней интенсивности.
Используйте теплую, влажную махровую мочалку для растирания болезненных участков.
Принимайте теплые ванны.
Пейте больше жидкости.

Головная боль

Около 60% пациентов, принимающих противовирусную терапию, беспокоит головная боль. Стресс, бессонница, неправильное питание могут быть причиной головой боли. Головная боль может быть связана и с прямым результатом действия интерферона, а также анемией (низким количеством красных кровяных телец), вызванной приемом рибавирина.

Рекомендации
Пейте больше жидкости.
Спите больше.
Принимайте теплые, успокаивающие ванны.
Отдыхайте в тихой, темной комнате.
Попытайтесь уменьшить уровень стрессов.
Если Вы испытываете постоянную головную боль более 24 часов, немедленно свяжитесь с Вашим лечащим врачом.
Обсудите прием парацетамола или ибупрофена* со своим доктором
Если у Вас были приступы мигрени (определенный тип головной боли, часто сопровождающийся зрительными нарушениями), обсудите со своим доктором возможность приема медикаментов
Избегайте громких звуков, яркого света, алкоголя, кофеина и пищевых продуктов, содержащих тирамин (например, сыр и шоколад), и фенилаланин (используется в качестве искусственных подсластителей).

Психическое здоровье

Плохой сон

У многих пациентов, получающих противовирусную терапию, возникают проблемы со сном. Это происходит в связи со стимуляцией (возбуждением) определенных зон тела. Отсутствие сна может спровоцировать другие побочные эффекты, включающие слабость, вспыльчивость, ухудшение настроения и головную боль, и намного ухудшить общее состояние. Полноценный сон и отдых-ключ к успешному лечению.

Рекомендации
Сделайте восьмичасовой сон регулярной привычкой.
Откажитесь от чтения и просмотра телевизора в постели.
Выключайте телевизор и компьютер за час до сна.
Старайтесь ложиться спать и подниматься в одно и то же время.
Старайтесь немного поспать днем.
Ограничьте употребление жидкости в вечернее время, чтобы избежать посещений туалета ночью.
Если при приеме рибавирина Вы чувствуете беспокойство, принимайте таблетки в 16 или 17 часов, вместо приема непосредственно перед сном.
Избегайте приема большого количества пищи, избытка упражнений, табака и кофеина перед сном.
Регулярно делайте небольшие физические упражнения, однако воздерживайтесь от физических упражнений, по крайней мере, за 4 часа до сна.
Ромашковый чай является одним из наиболее широко используемых отваров для улучшения сна. Для лучшей релаксации поместите вблизи кровати небольшие подушечки с травой лаванды или хлопчатобумажные кусочки ткани, смоченные маслом лаванды. Однако помните, если Вы используете травы, будьте очень осторожны.

Чувство страха и тревоги

Многие пациенты отмечают беспокойство во время противовирусной терапии. Это побочный эффект препаратов, особенно интерферона, его сложно предупредить. Вы можете чувствовать тревожность и нервное напряжение.

Рекомендации
Используйте релаксирующие технологии (йога, медитация, глубокое дыхание)
Избегайте стимуляторов, таких как кофеин (кофе и чай).
При ухудшении самочувствия расскажите врачу о своих симптомах, и он порекомендует Вам препараты для улучшения Вашего самочувствия.

Вспыльчивость

Многие пациенты, принимающие противовирусную терапию сердятся из-за вещей, которые в обычном состоянии не вызывают у них эмоций. Это может случиться даже с людьми, которые никогда, не раздражались. Вы можете обнаружить, что кричите на людей в транспорте, хотя это ранее никогда с Вами не случалось. Осознавая наличие вспыльчивости, Вы можете ожидать и контролировать это состояние лучше. Если члены Вашей семьи и друзья знают, что Вы принимаете лечение, которое может быть причиной Вашего безрассудного поведения, им легче будет понять Вас.

Рекомендации
Используйте релаксирующие технологии (йога, медитация, глубокое дыхание).
Дышите глубже, посчитайте до 10.
Делитесь своими чувствами с друзьями и членами семьи.
Присоединяйтесь к группе поддержки.
Если Вы устали, у Вас подавлено настроение, или пропал сон, найдите пути, чтобы справиться с этими побочными эффектами.
Попытайтесь сделать так, чтобы Ваша работа приносила меньше стрессов.
Например, обсудите с Вашим начальством гибкий график работы, если это может помочь Вам.

Депрессия и уныние

Посмотрим правде в глаза, любое хроническое заболевание может вызывать подавленное настроение. Поэтому не удивительно, что многие пациенты чувствуют себя бесполезными и виновными. Депрессия представляет собой целый спектр различных симптомов. Ее типичными симптомами являются:
Тоска, печаль, тревога или раздражительность.
Трудности засыпания, повторяющиеся пробуждения ночью или слишком раннее пробуждение.
Потеря интереса к работе, еде, сексуальной жизни.
Чувство вины и собственной неполноценности, безнад?жность в отношении будущего.
Трудности сосредоточения и постоянная усталость.
Потеря веса или же, наоборот, прибавка в весе.
Излишняя озабоченность собственным здоровьем.
Мысли о самоубийстве и смерти.

Противовирусная терапия может привести к усилению симптомов депрессии, обычно ее симптомы проявляются в течение первых четырех недель с начала лечения, хотя депрессия может начаться в любой момент терапии. Если Вы страдали депрессией до начала терапии, сообщите об этом врачу — Вам помогут справиться с этим состоянием.

Прием пегиллированного интерферона обычно вызывает чувство бессилия. Если Вы находите свое состояние более чем слегка обессилевшим — возможно Вы чувствуете себя 
никчемным, бесполезным, или доведенным до полного отчаяния, потерявшим интерес к своему любимому занятию — у Вас депрессия. Это состояние может быть откоррегировано 
изменением дозы интерферона или назначением антидепрессантов. После окончание терапии эти ощущения пройдут в течение 1-2 недель.Обязательно обсуждайте свое состояние с врачом. Для Вас важно иметь круг общения, с которым вы можете поделиться своими чувствами и сомнениями во время лечения. Ваша семья и друзья могут стать для Вас источником поддержки и помогут справиться с Вашими тревогами.

Рекомендации
Если Вы чувствуете, что способны принести себе вред или подумываете о суициде, немедленно обратитесь за помощью.
Делайте то, что приносит Вам удовольствие, например, читайте книги, посещайте любимые кафе, спектакли, музеи.
Учитесь управлять своими эмоциями.
Выработайте привычки: есть, ложиться спать, принимать лекарство в одно и то же время.
Избегайте употребления большого количества сахара.
Ведите дневник любых негативных мыслей и чувств, которые влияют на Ваше настроение; это поможет Вам и Вашему врачу быть в курсе, как вы чувствуете себя ежедневно.
Для Вас важно иметь круг общения, с которым вы можете поделиться своими чувствами и сомнениями во время лечения. Ваша семья и друзья могут стать для Вас источником поддержки и помогут справиться с Вашими тревогами. Проводите время с людьми, которые способны Вас поддержать.
Присоединяйтесь к группам поддержки.
Обсудите с Вашим доктором возможности коррекции депрессии.
Помните, что депрессия — контролируемое состояние.
Если вы принимаете лекарства от депрессии, убедитесь, что Вы правильно следуете инструкциям Вашего врача.
Увеличьте потребление кислот омега-3.

Усталость

Пациенты, страдающие гепатитом, обычно ощущают усталость и слабость.

Усталость один из первых побочных эффектов противовирусной терапии. Отчасти это связано с тем, что интерферон стимулирует Вашу иммунную систему, а рибавирин оказывает токсическое воздействие на красные кровяные тельца, их уменьшение (это состояние называется «анемия»). Нарушение функций щитовидной железы, сопровождающееся снижением уровня гормонов щитовидной железы может тоже вызывать усталость.

Рекомендации
Изучите пределы своих возможностей, и не перетруждайте себя. Выполняйте только те виды деятельности, которые действительно необходимо сделать.
Старайтесь ложиться спать и подниматься в одно и то же время каждый день.
Планируя, какие либо занятия предусмотрите перерывы для отдыха или кратковременного сна.
Регулярно выполняйте небольшие физические упражнения, однако воздерживайтесь от физических упражнений, по крайней мере, за 4 часа до сна.
Следите за своей осанкой.
Ешьте здоровую пищу для поддержания своего веса.
Не забывайте пить много воды в течение всего дня, особенно после приема таблеток.
Если слабость значительна в течение 1-2 дней после инъекции интерферона, примите от 325 до 1000 мг парацетамола* до введения инъекции. (Посоветуйтесь с врачом об этом.
Не забывайте, что здоровье — важнее всего. Научитесь говорить «нет» своим друзьям и родным, которые переоценивают Ваши силы, попросите их помочь Вам.

Потеря концентрации, памяти и способности ясно мыслить

Советы для улучшения памяти:
Регулярно ведите дневник приема лекарств и побочных эффектов.
Не забывайте брать с собой медикаменты, помещайте их в специальный контейнер.
Используйте установки таймера на наручных часах, будильнике, электронном органайзере или компьютере, напомнающие вам о приеме лекарств.
Выработайте привычку планировать день накануне вечером.
Выполняйте одно задание за раз, а не нескольких задач одновременно.
Обратите внимание на то, что вы хотите запомнить, повторите несколько раз.
Используйте стикеры с напоминаниями о ваших планах.

Полость рта, желудок, пищеварение

Противовирусная терапия может привести к снижению аппетита. Важно придерживаться полноценной диеты во время проводимой терапии и впоследствии. Ваш организм нуждается в хорошем питании и здоровой пище в борьбе с вирусом гепатита С и восстановлении повреждений, вызванных им.

Рекомендации
Совершайте прогулки или расслабляющие физические упражнения до приема пищи. Это может повысить Ваш аппетит.
Принимайте пищу 5-6 раз в сутки небольшими порциями вместо трехразового питания. Например, 8:30 – завтрак, 10:00 – легкая закуска, 12:30 – обед, 15:00 – легкая закуска, 17:30 – ужин и 19:30 – легкая закуска.
Ешьте Вашу любимую пищу, даже если Вы едите немного.
Пейте свежеприготовленные домашние напитки с пищевыми добавками вместо приема пищи. Пейте напитки через соломинку, если Вы находите их запах менее аппетитным.
Храните такие закуски как вареные яйца, сыр, масло в доступных местах. Храните закуски, которые не требуют хранения в холодильнике возле кровати или телевизора.
Запасайтесь небольшими порциями замороженных продуктов, их легко и просто приготовить.
Старайтесь использовать различные виды продуктов для приготовления наиболее интересных блюд.
Смотрите телевизионные передачи по приготовлению пищи.
Сделайте прием пищи приятным — ешьте с другими, ешьте в приятном месте, со свечами.
Если возможно, не пейте жидкость одновременно с приемом пищи. Это сделает Вас сытым раньше.

Неприятный вкус во рту, изменение вкуса

Пегиллированный интерферон может быть причиной горького или металлического вкуса во рту. Рибавирин может стать причиной воспаления ротовой полости и обезвоживания, что создает сухость и неприятный вкус во рту.

Рекомендации
Пейте много воды.
Кислая пища может маскировать металлический привкус. Пейте апельсиновый, клюквенный, ананасовый сок и лимонный напиток. Добавляйте к блюдам яблочный уксус, лимонный сок, рассол или приправы.
Маринуйте мясо, курицу рыбу или индейку в яблочном уксусе, вине, майонезе, соевом соусе. Добавляйте свежие и сухие травы или приправы к (такие как лук, чеснок, чили, розмарин, тмин, базилик, ореган (мяту), тимьян, горчицу, хрен, кетчуп).
Избегайте консервированных продуктов питания. Ешьте свежие или замороженные продукты.
Ешьте холодные продукты такие как фруктовое мороженое, шербет, фруктовый, замороженный йогурт для эффекта «замораживания» вкусовых сосочков. Ешьте замороженный виноград, апельсиновые дольки или кусочки дыни и арбуза. Употребляйте лимонные леденцы, которые помогут Вам уменьшить или избавиться от дурного вкуса во рту, который не исчезает после еды.
Не ешьте цитрусовые и не пейте цитрусовые соки непосредственно перед или после чистки зубов.
Ешьте черный шоколад.
Полощите до еды рот чаем, сол?ной водой, или водой с добавлением пищевой соды. Это поможет освежить вкусовые ощущения.
Используйте стеклянную, фарфоровую посуду, пластиковую упаковку вместо металлической.
Соблюдайте гигиену ротовой полости.
Помните, что ваши вкусовые качества восстановятся после завершения терапии.

Сухость во рту и густая слюна

Рибавирин разрушает красные кровяные тельца, в результате чего происходит дегидратация. Это вызывает сухость во рту или сгущение слюны.

Рекомендации
Используйте несодержащие сахар конфеты, ледяные кубики, жевательные резинки для увлажнения ротовой полости.
Начинайте и заканчивайте день стаканом воды.
Добавляйте в пищу соусы, соки, йогурты.
Макайте хлеб, крекеры, печенье в суп, молоко, сок или горячий шоколад.
Держите возле кровати стакан с жидкостью на случай, если Вы заходите пить ночью.
Полощите рот слабым солевым раствором.
Пейте больше жидкости, воды с соком лимона, чай с лимоном.
Посоветуйтесь с врачом относительно других увлажнителей ротовой полости для лечения сухости во рту.

Воспаление ротовой полости и горла

Всем пациентам рекомендуется осмотр, и лечение у стоматолога до начала лечения. Во время лечения возможно воспаление ротовой полости и горла. Если у Вас обычно имеются язвочки в ротовой полости, во время лечения состояние может ухудшиться в результате снижения иммунитета. Посоветуйтесь со своим врачом: многие факторы могут вызвать стоматит и афтозные поражения ротовой полости.

Рекомендации
Соблюдайте гигиену ротовой полости.
Пользуйтесь мягкой зубной щеткой.
Не используйте зубные пасты, содержащие лаурил сульфат натрия.
Пейте много воды. Адекватная гидратация важна для поддержания здоровья, особенно в течение лечения гепатита. Ешьте измельченные продукты или пюре. Детское питание может прекрасно заменить другие продукты.
Пейте нектары вместо соков.
Пейте растворимые напитки или молочные коктейли вместо твердой пищи.
Используйте соломинку.
Ешьте теплую или холодную пищу, но не горячие блюда.
Полощите ротовую полость теплой, подсоленной водой.
Посоветуйтесь со своим врачом относительно применения лидокаина при уходе за ротовой полостью. Это может облегчить дискомфорт при воспалении ротовой полости.
Ведите пищевой дневник, чтобы выявить возможную причину воспаления и исключить из рациона продукты, вызывающие воспаление.
Используйте чай и травы, содержащие высокое содержание танина (ромашка, шалфей, мята перечная) для полоскания полости рта.
Посоветуйтесь с врачом относительно приема пробиотиков, содержащих Lactobacillus.
Прием эхинацеи может ускорить процесс заживления афт, однако у пациентов с ВИЧ, прием эхинацеи противопоказан.

Воздержитесь от:
Соленой, кислой, содержащей специи пищу.
Грубой пищи, подобной сухим тостам, мюслям.
Порошка чили, горячего соуса, переца, карри, гвоздики, мускатного ореха.
Напитков, содержащие карбонатные соли (кола).
Цитрусовых (апельсины или грейпфруты).

Тошнота и рвота

Тошнота-это частый побочный эффект,причиной ее возникновения может быть как интерферон, так и рибавирин. Повторяющаяся рвота может привести к дегидратации и нарушению химического равновесия в организме. При частой рвоте или тошноте проконсультируйтесь в своего врача.

Рекомендации

Попытайтесь:
Придерживаться диеты, содержащей бананы, рис, яблочный соус, чай и тосты.
Ешьте небольшими, закусочными порциями каждые 2-4 часа, вместо 2 или 3 разового питания.
Принимайте рибавирин во время приема пищи.
Ешьте прохладную или охлажденную до комнатной температуры пищу. Хороши фрукты или сандвичи с охлажденными кусочками сыра. Горячая пища может способствовать возникновению тошноты и рвоты. 
При рвоте поддерживайте себя супами, соками, замороженными фруктами.

Продукты, которые помогут справиться с тошнотой и рвотой:
Соленые продукты, такие как крекеры, кренделя.
Мятный, ромашковый, имбирный чай, успокоят Ваш желудок.
Холодная минеральная вода с газом.
Посоветуйтесь со своим врачом относительно использования лекарственных средств, уменьшающих тошноту.

Чего следует избегать:
Не ложитесь на протяжении часа после еды.
Избегайте запахов и продуктов, которые вызывают тошноту. Открывайте окна, чтобы уменьшить запах приготовляемой пищи.
Не ешьте, в период сильной тошноты.
Избегайте очень сладких, горячих, жирных, содержащих специи, сильно пахнущих продуктов.

Понос

Во время терапии может возникнуть понос (диарея). У некоторых пациентов диарея является проявлением побочных эффектов. Диарея может стать причиной дегидратации и слабости, поэтому очень важно восполнить утраченные потери жидкости.

Рекомендации
Используйте диету, содержащую бананы, рис, яблочное пюре, чай и тосты. Ешьте часто, небольшими порциями.
Для восполнения утраченной жидкости, пейте различные напитки (воду, травяные чаи) комнатной температуры на протяжении дня.
Ешьте продукты, содержащие высоки процент растворимой клетчатки: овсянку, рис, бананы, яблочное пюре, фруктовое желе.
Пейте и ешьте продукты, содержащие высокий процент калия карбоната, вещества, которое теряется при поносе. Его содержат бананы, помидоры без кожицы, рыба, курица, мясо, абрикосовый, апельсиновый, манговый и персиковые соки.
Исключите острую, жареную, жирную пищу.
Выпивайте стакан жидкости после каждой дефекации.
Посоветуйтесь с врачом относительно приема лекарственных средств против поноса.

Чего следует избегать:
Избегайте жирной, жареной, острой и слишком сладкой пищи.
Ограничьте напитки, содержащие кофеин, такие как кофе и кола.
Не употребляйте молочные продукты на протяжении трех дней после нормализации симптомов.
Избегайте продуктов и напитков, способных вызвать спазмы и вздутие, таких как бобы, капуста, брокколи, брюссельская капуста, свежий перец, газированные напитки, лук.
Ограничьте использование не содержащих сахар жевательных резинок, конфет с сорбитолом.

Потеря веса

Чрезмерная потеря веса может стать серьезной проблемой при лечении. Правильное сбаласированное питание является важным элементом поддержания общего состояния в течение лечения. Большинство пациентов отмечают , изменение веса в ходе лечения. К сожалению, потеря веса, может быть связана с побочными эффектами терапии и потерей мышечной ткани. Физические упражнения, как и сбалансированная диета, имеют важное значение, поскольку увеличивают мышечную массу, стимулируют аппетит, снижают уровень депрессии и тревоги.

Причины потери веса должны быть выявлены и скорректированы вашим врачом.

Советы по предотвращению потери веса:

• Проконсультируйтесь с диетологом относительно выбора продуктов питания.
• Выбирайте продукты с высоким содержанием калорий и белка.
• Пейте соки в дополнение к воде.
• Добавьте в рацион регулярное употребление молока, молочных коктейлей, молочных супов, яиц, картофельного пюре, выпечки.

Кожа и волосы

Противовирусная терапия может привести к чрезмерному выпадению волос (облысение), а также изменению текстуры волос. Такие изменения могут происходить по всему телу, а не только на голове. Одного из трех пациентов, принимающих противовирусную терапию, беспокоит ломкость и выпадение волос, цвет волос становится тусклым.

Выпадение волос может быть также симптомом нарушения работы щитовидной железы, и всем пациентам, которые жалуются на этот симптом, следует пройти обследование функции щитовидной железы Большая потеря волос /изменение структуры волос происходят более часто после 3-4 месяцев лечения. Волосы обычно выпадают понемногу, а не обильно как при химиотерапии. После окончания терапии, Ваши волосы начнут медленно расти, и восстановятся в прежней толщине. Важно знать, что миноксидил ( его содержат шампуни VICHI) не дает желаемого эффекта при интерферон-индуцированной потере волос. Фактически, миноксидил может вызвать раздражение и сухость кожи, нежелательные при терапии.

Рекомендации

• Не мойте волосы слишком часто.
• Носите головной убор.
• Используйте расчески с широкими зубьями или мягкую щетку, не расчесывайте волосы слишком часто.
• Не сушите волосы феном, не завязывайте волосы туго, и збегайте химических красителей и перманентов.
• Реже используйте гели, спреи, лаки, муссы для волос, особенно содержащие алкоголь.
  Используйте мягкие шампуни.
• Спите на сатиновой наволочке, для снижения трения волос.
• Не используйте лекарства от выпадения волос – они не эффективны при выпадении волос, связанном с приемом интерферона

Изменения ногтей

Противовирусная терапия может повлиять на структуру ваших ногтей, они могут стать сухими и ломкими.

Советы по уходу за ногтями:
Длина ногей долна быть короткой.
Используйте лосьоны и кремы для рук , так часто, насколько это возможно,особенно после того как ваши руки были в воде.
Носите перчатки для защиты рук при мытье посуды, уборке, садоводческих работах, стирке, работах с использованием химических веществ.
Перед сном, смазывайте руки жирным кремом, надевайте специальные хлопчатобумажные перчатки.
Используйте индивидуальные маникюрные принадлежности.
Если вы пользуетесь услугами маникюрных салонов помните не только о своей безопасности, но и о безопасности других клиентов.

Кожные высыпания

Кожные высыпания, особенно на конечностях и туловище, часто является результатом приема рибавирина. Эта сыпь имеет тенденцию к появлению и исчезновению в период лечения.

Рекомендации:

• Принимайте прохладную ванну, используйте увлажняющие мыла и лосьоны.
• При сухости кожи, используйте шампунь, содержащий селен.
• Защищайте Вашу кожу от солнечных лучей, которые могут усилить сыпь.
• Избегайте приема горячего душа, ванны.
• Если применение лосьонов и крема не улучшают состояния, посоветуйтесь с врачом.

Местные реакции в области инъекций

В местах инъекций возможно появление красноты и пятен. Ваше состояние улучшиться через несколько дней после окончания курса лечения.

Рекомендации
Если вы самостоятельно вводите препарат, соблюдайте правила введения лекарства.
Если вы испытываете боль, отек, раздражение в местах инъекций, проконсультируйтесь с врачом незамедлительно.

Советы для безопасных инъекций:
Мойте руки с мылом до проведения инъекций для предотвращения инфекции.
Убедитесь в том, что температура препарата соответсвует комнатной температуре.
Обработайте место введения, кожа должна быть сухой.
Постоянно меняйте места инъекций.
Не массируете место укола.
Прикладывайте холод к проблемным местам.
Посоветуйтесь со своим врачом об использовании крема с гидрокортизоном при зуде.
Одежда может раздражать кожу в местах укола, поэтомупрепочтительно носить одежду и белье из натуральных материалов. 
Иглы и шприцы не должны использоваться повторно.
Использование косметических кремов может помочь при незначительных раздражениях.

Боль в грудной клетке

Боль в грудной клетке довольно частый побочный эффект терапии. Вирус гепатита С влияет на весь организм – от мышц до суставов, легких и пищеварительной системы. Ваш пищевод, легкие, мышцы грудной клетки, ребра, сердце могут провоцировать различные симптомы в грудной клетке, они ощущаются как боль в груди. Но если боль появилась во время терапии, особенно если она значительна, отличается от боли, имевшейся ранее, или появляющейся во время подъема или спуска по лестнице, необходимо обратиться за медицинской помощью, т.к. возможно боль связана с проблемами сердечно-сосудистой системы и требует специальной терапии.

Рекомендации

Обратитесь за медицинской помощью, так как только доктор может решить, с чем связана Ваша проблема.

Одышка

Во время лечения многие пациенты замечают появление одышки. Это явление связано с уменьшением красных кровяных телец (анемией) на фоне приема рибавирина. При возникновении одышки немедленно обратитесь за медицинской помощью. Одышка может вызывать чувство страха. Врач поможет исключить бронхиальную астму или другое заболевание легких, требующее специального лечения.

Рекомендации

Обратите внимание, после чего появляется одышка, сообщите об этом своему врачу. Необходимо пройти дополнительные обследования, чтобы исключить заболевания сердца и легких.

Нарушения зрения

Нарушения зрения могут быть связаны с ухудшением ясности зрения. Если они возникают, Вам следует обратиться к врачу-окулисту, чтобы исключить другие причины ухудшения зрения.

Рекомендации
Посетите врача – офтальмолога до начала лечения, чтобы знать исходные показатели вашего зрения.
Опишите доктору время появления нарушений зрения, (ночь, при ярком свете, обычное время дня), как они проявляются (расплывчатость предметов, невозможность смотреть одним или двумя глазами, боль).
При заметных ухудшениях зрения (внезапное ухудшение зрения, внезапное изменение зрения одним глазом) обратитесь за медицинской помощью в течение 24 часов.

Проблемы, связанные со щитовидной железой

Щитовидная железа находиться на передней поверхности шеи и имеет размер абрикоса. Она контролирует многие функции организма: влияет на аппетит, вес, концентрацию. Пегиллированный интерферон может способствовать снижению и повышению активности функций щитовидной железы. Необходимо тщательно проверить функцию щитовидной железы перед лечением, а затем проверять ее каждые три месяца лечения. У большинства пациентов интерферон не вызывает нарушения функций щитовидной железы. При возникновении любых изменений, их следует обсудить с врачом.

Рекомендации

Расскажите своему врачу о тех изменениях, которые Вас тревожат, врач назначит Вам дополнительные исследования крови.

Анемия

Перед началом противовирусной терапии и в ходе лечения, необходимо регулярно, не реже одного раза в две недели, контролировать показатели общего анализа крови, включающего показатели эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.

Прием рибавирина часто приводит к анемии (понижению числа красных кровяных клеток), что приводит к хронической усталости и может вызывать боли в сердце, одышку или даже сердечный приступ. Анемия диагностируется с помощью двух тестов: определения количества гемоглобина и гематокрита.

Существуют два подхода к лечению рибавирин-индуцированной анемии: сокращение дозы рибавирина и использование эритропоэтина-бета, стимулирующего продукцию красных кровяных телец. Некоторые медицинские эксперты считают, что снижения дозы рибавирина следует избегать, особенно в течение первых 12 недель лечения, так как адекватные дозы рибавирина помогают предотвращению рецидивов и повышают шансы на достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО).

Нейтропения

Основная функция лейкоцитов заключается в борьбе с инфекцией. Есть несколько типов белых кровяных клеток: нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы и базофилы. Нейтропения характеризуется аномально низким количеством нейтрофилов. Нейтропения является широко распространенным побочным эффектом как обычных, так и пегилированных интерферонов. Клинические исследования показали, что у более чем 95% пациентов при противовирусной терапиипроисходило снижении количества нейтрофилов. У подавляющего большинства пациентов, у которых развивается интерферон — индуцированная нейтропения, не возникают серьезные инфекции. Однако, несмотря на это, очень важно, чтобы пациенты своевременно (не реже раза в 14 дней) контролировали показатели общего анализа крови с тем, чтобы предотвратить серьезные осложнения нейтропении. Нейтропения, как правило, корригируется уменьшением дозы

Источник: http://www.hvstop.org/page.php?id=22 

Генитальная ВПЧ-инфекция — информационный бюллетень центра по контролю и профилактике заболеваний

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем, в Соединенных Штатах. Вакцина может предотвратить некоторые последствия для здоровья, вызываемые ВПЧ.

Что такое ВПЧ?

ВПЧ является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП). ВПЧ — другой вирус, нежели ВИЧ(https://www.cdc.gov/hiv/basics) и ВПГ(https://www.cdc.gov/std/herpes/stdfact-herpes.htm) (герпес). 79 миллионов американцев, большинство в подростковом возрасте и ближе к 20 годам, заражены ВПЧ. Существует много различных видов ВПЧ. Некоторые виды могут вызывать проблемы со здоровьем, включая генитальные бородавки и рак. Для профилактики таких проблем со здоровьем существуют вакцины.

Как передается ВПЧ?

Вы можете заразиться ВПЧ посредством сексуального контакта (вагинального, анального или орального) с кем-либо, кто инфицирован этим вирусом. Как правило, им заражаются во время вагинального или анального секса. ВПЧ может передаваться и тогда, когда инфицированный человек не испытывает никаких признаков или симптомов.

Любой сексуально активный человек может заразиться ВПЧ, даже если у вас был секс только с одним человеком. Симптомы могут развиться через много лет после того, как у вас был секс с инфицированным человеком, поэтому трудно понять, когда именно вы заразились.

Вызывает ли ВПЧ проблемы со здоровьем?

В большинстве случаев ВПЧ проходит сам по себе и не вызывает никаких проблем со здоровьем. Но когда ВПЧ не проходит, это может вызвать проблемы со здоровьем, такие как генитальные бородавки и рак.

Генитальные бородавки обычно появляются в виде маленького бугорка или группы бугорков в области половых органов. Они могут быть маленькими или большими, выступающими или плоскими или в форме, напоминающей цветную капусту. Лечащий врач может обычно диагностировать бородавки, осмотрев область гениталий.

Вызывает ли ВПЧ рак?

ВПЧ может вызвать рак шейки матки и других виды рака, включая рак наружных половых органов, влагалища, пениса или заднего прохода. Он также может вызывать рак задней стенки горла, в том числе рак основания языка и миндалин (так называемый рак ротоглотки).(https://www.cdc.gov/cancer/hpv/statistics/headneck.htm)

Зачастую проходят годы, даже десятилетия, прежде чем после инфицирования ВПЧ у человека развивается рак. Виды ВПЧ, которые могут вызывать генитальные бородавки, не являются теми видами ВПЧ, которые могут вызывать раковые заболевания.

Невозможно узнать, у каких людей, заразившихся ВПЧ, будет рак или другие проблемы со здоровьем. Люди со слабой иммунной системой (в том числе с ВИЧ/СПИДом) менее способны бороться с ВПЧ. У них также могут с большей вероятностью развиться проблемы со здоровьем от ВПЧ.

Как я могу избежать ВПЧ и проблем со здоровьем, которые он может вызвать?

Чтобы снизить вероятность заражения ВПЧ, вы можете предпринять несколько мер:

Пройти вакцинацию. Вакцины против ВПЧ являются безопасными и эффективными. При использовании в рекомендуемых возрастных группах они могут защитить от болезней (включая рак), вызываемых ВПЧ. (См. раздел «Кто должен получать прививки?» ниже.) Центр по контролю и профилактике заболеваний рекомендует детям от 11 до 12 лет принять две дозы вакцины против ВПЧ для защиты от рака, вызванного ВПЧ. Дополнительную информацию о рекомендациях см. на странице https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/hpv/public/index.html

Пройти скрининг на рак шейки матки. Рутинный скрининг для женщин в возрасте от 21 до 65 лет может предотвратить рак шейки матки.

Если вы сексуально активны:

• правильно(https://www.cdc.gov/condomeffectiveness/male-condom-use.html) используйте латексные презервативы каждый раз, когда вы занимаетесь сексом. Это может снизить вероятность заражения ВПЧ. Но ВПЧ может инфицировать участки, не защищенные презервативом — таким образом, презервативы не могут в полной мере защитить от заражения ВПЧ;
• поддерживайте взаимно моногамные отношения — или занимайтесь сексом только с тем, кто занимается сексом только с вами.

Кто должен получать прививки?

Все мальчики и девочки в возрасте 11–12 лет должны получить прививку.

Если прививки не были сделаны в более молодом возрасте, можно сделать их позже. Подросткам и мужчинам рекомендуются делать прививки до 21 года, а девушками и женщинам — до 26 лет.

Вакцинация также рекомендуется для геев и бисексуалов (или любого человека, который занимается сексом с мужчиной) до 26 лет. Кроме того, вакцинация рекомендуется для мужчин и женщин с ослабленной иммунной системой (в том числе и людей с ВИЧ/СПИДом) до 26 лет, если они не были полностью привиты ранее.

Как я узнаю, что у меня ВПЧ?

Не существует такого анализа, с помощью которого можно было бы выяснить «статус ВПЧ» у человека. Кроме того, не существует утвержденного анализа на обнаружение ВПЧ во рту или горле.

Имеются тесты на ВПЧ, которые могут использоваться для скрининга рака шейки матки. Такие тесты рекомендуются для проведения скрининга только у женщин в возрасте 30 лет и старше. Тесты на ВПЧ не рекомендуются для скрининга мужчин, подростков и женщин в возрасте до 30 лет.

Большинство людей с ВПЧ не знают, что они инфицированы, и у них никогда не проявляются какие-либо симптомы, и нет никаких проблем со здоровьем в результате инфицирования. Некоторые люди обнаруживают, что у них есть ВПЧ, когда у них появляются генитальные бородавки. Женщины могут узнать, что они заражены ВПЧ, когда получают аномальный результат ПАП-теста (во время скрининга на рак шейки матки). Другие же люди могут обнаружить только тогда, когда у них появляются более серьезные проблемы в результате заражения ВПЧ, например, рак.

Как часто встречается ВПЧ и проблемы со здоровьем, вызванные ВПЧ?

ВПЧ (вирус). Около 79 миллионов американцев в настоящее время инфицированы ВПЧ. Около 14 миллионов человек заражаются каждый год. ВПЧ настолько распространен, что почти каждый сексуально активный человек заражается ВПЧ в какой-то момент своей жизни, если не получает соответствующую вакцину.

Проблемы со здоровьем, связанные с ВПЧ, включают генитальные бородавки и рак шейки матки.

Генитальные бородавки. До появления вакцины против ВПЧ приблизительно от 340 000 до 360 000 женщин и мужчин страдали от генитальных бородавок, вызванных ВПЧ, ежегодно.* Кроме того, примерно у одного из 100 сексуально активных взрослых в США были/есть генитальные бородавки в какой-то момент времени.

Рак шейки матки. Ежегодно почти у 12 000 женщин, проживающих в США, диагностируется рак шейки матки, и более 4000 женщин умирают от рака шейки матки — даже при скрининге и лечении.

Есть и другие заболевания и виды рака(https://www.cdc.gov/std/hpv/stdfact-hpv.htm), вызванные ВПЧ, которыми страдают люди, живущие в Соединенных Штатах. Каждый год приблизительно 19 400 женщин и 12 100 мужчин страдают от рака, вызванного ВПЧ.

* Эти цифры включают только тех людей, которые обращались к врачу за лечением генитальных бородавок. Реальное количество людей, страдающих генитальными бородавками, может быть значительно больше.

Я беременна. Повлияет ли ВПЧ на мою беременность?

Если вы беременны и у вас ВПЧ, у вас могут образоваться генитальные бородавки или произойти аномальные изменения клеток шейки матки. Аномальные изменения в клетках можно обнаружить при проведении рутинного скрининга на рак шейки матки. Вы должны пройти рутинный скрининг на рак шейки матки, даже если вы беременны.

Могу ли я вылечиться от ВПЧ и избавиться от проблем со здоровьем, вызванных ВПЧ?

Не существует лекарства от самого вируса. Тем не менее, существует лечение проблем со здоровьем, которые могут быть вызваны ВПЧ:

1. Генитальные бородавки можно вылечить, обратившись к вашему поставщику медицинских услуг, или с помощью отпускаемых по рецепту лекарств. Если их не лечить, генитальные бородавки могут исчезнуть, остаться такими же или увеличиваться в размерах или количестве.
2. Предраковое состояние шейки матки можно вылечить. Женщины, которые регулярно сдают мазок на ПАП-тест, и проходят необходимое последующее наблюдение, могут выявить проблемы до того, как появится рак. Профилактика всегда лучше, чем лечение. Для получения дополнительных сведений посетите сайт www.cancer.orgExternal.
3. Другие виды рака, связанные с ВПЧ, также лучше поддается лечению, когда они диагностируются и их лечение начинается на ранних стадиях. Для получения дополнительных сведений посетите сайт www.cancer.orgExternal.

 

Что такое генотипирование? | Thermo Fisher Scientific

Введение однонуклеотидных полиморфизмов

О однонуклеотидных полиморфизмах

Генотипирование — это технология, которая обнаруживает небольшие генетические различия, которые могут привести к серьезным изменениям фенотипа, включая как физические различия, которые делают нас уникальными, так и патологические изменения, лежащие в основе заболевания. Он имеет широкий спектр применения в фундаментальных научных исследованиях, медицине и сельском хозяйстве.

Генотипирование определяет различия в генетическом комплементе путем сравнения последовательности ДНК с последовательностью другого образца или эталонной последовательностью.Он выявляет небольшие вариации генетической последовательности в популяциях, такие как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP).

SNP (часто произносится как «ножницы») представляют собой изменения одной пары оснований в ДНК, которые происходят в определенных местах генома. Например, большинство людей несут нуклеотид C в определенном положении основания в геноме, но у меньшинства людей он заменяется на A. Это означает, что в этом конкретном положении есть SNP с двумя возможными вариациями нуклеотидов: C или A .

В геноме человека насчитывается более 660 миллионов SNP, что делает их наиболее распространенным типом генетической изменчивости у людей. Они могут объяснять такие черты, как цвет глаз и наследственные заболевания, такие как муковисцидоз и серповидно-клеточная анемия, а также выступать в качестве маркеров, указывающих на риск развития сложных распространенных заболеваний, таких как диабет и болезнь Альцгеймера.

Генотипирование SNP может ускорить эру персонализированной медицины за счет прогнозирования индивидуального риска развития определенных заболеваний или разработки целевых методов лечения, специфичных для генетической основы заболевания.Поскольку SNP также связаны с индивидуальным терапевтическим ответом, анализы на основе SNP могут помочь выбрать лучший курс лечения.

Верх

Обнаружение SNP

Существует множество методов обнаружения новых и известных SNP. К ним относятся секвенирование ДНК, масс-спектрометрия, молекулярные маяки, микрочипы SNP и методы на основе ПЦР.

Обнаружение SNP можно разбить на две подгруппы: обнаружение SNP и скрининг SNP. Обнаружение SNP включает еще неизвестные SNP.Исследователи ищут новые SNP в целевых областях и в масштабе всего генома. Скрининг SNP относится к известным SNP, и исследователи обычно ищут людей с генотипом или определяют, участвует ли конкретный SNP в создании определенной характеристики. Есть много методов как для обнаружения, так и для проверки. Исторический отчет см. В статье Квок и Чен (1).

Верх

Зачем проводить генотипирование по SNP?

Генотипирование SNP имеет множество применений, в том числе:

Ассоциация заболеваний

Исследования ассоциаций в масштабе всего генома (GWAS) могут выявить связи между SNP и общим риском заболевания путем сравнения полиморфизмов в двух разных популяциях (одна здоровая и одна больная).

Помимо стратификации риска, GWAS может начать распутывать биологические процессы, лежащие в основе болезненных состояний, путем выявления потенциальных причинных факторов (2,3,4,5).

Популяционная геномика

SNP также имеют значение для эволюционной биологии, поэтому GWAS может быть полезен для выявления форм генетической изменчивости, лежащих в основе фенотипических различий между здоровыми людьми. Понимание этой нормальной генетической изменчивости в разных популяциях помогает нам понять, как разные группы эволюционировали и расходились, и может иметь значение для защиты видов от будущих экологических проблем.

Отбор по признакам в сельском хозяйстве

Понимание генетической изменчивости особенно полезно в сельскохозяйственном мире, где отбор по признакам растений и домашнего скота веками использовался для повышения урожайности и качества.

В то время как традиционное селективное разведение включало чисто наблюдательные методы (отбор для разведения только растений или животных с превосходными фенотипическими признаками, такими как размер или сила), современное селекционное разведение в значительной степени опирается на методы молекулярной биологии, включая генотипирование SNP.

В результате селективного селекционного давления были созданы породы с более желательными фенотипами и изменения в определенных геномных регионах, связанных с этими фенотипами.
Обнаружение этих функционально значимых генетических изменений помогает нам понять, какие конкретные гены и последовательности связаны с определенными фенотипическими признаками. Это полезно для разработки новых и более интеллектуальных программ разведения.

Микроорганизмы

Одноклеточные организмы, такие как бактерии, также имеют SNP.Генотипирование по SNP позволяет различать бактериальные изоляты, а также может использоваться для характеристики штаммов с устойчивостью к антибиотикам (6,7). Обнаружение штаммов на основе SNP актуально как для клинических, так и для сельскохозяйственных исследований и использовалось для изучения ряда инфекционных заболеваний как у людей, так и у растений

Top

Использование ПЦР в реальном времени для генотипирования SNP

ПЦР в реальном времени позволяет просматривать известные SNP. Преимущества ПЦР в реальном времени заключаются в том, что она проста, точна и может масштабироваться до высокой пропускной способности.Еще одно преимущество ПЦР в реальном времени состоит в том, что биоинформатический анализ менее сложен, чем для других технологий, таких как секвенирование и микроматрицы.

Вы можете использовать химический анализ 5′-нуклеазы TaqMan, чтобы определить, присутствует ли данный SNP в вашем образце. Анализы генотипирования TaqMan SNP включают как пару праймеров для амплификации целевой области, так и два аллель-специфичных зонда для обнаружения ваших целевых аллелей SNP и отчета о генотипах ваших образцов.

Существуют миллионы предварительно разработанных тестов TaqMan SNP-генотипирования, доступных для SNP-генотипирования как у людей, так и у мышей.Вы также можете разработать собственные тесты генотипирования TaqMan SNP, в том числе тесты для других видов, с помощью онлайн-инструмента Custom Assay Design Tool.

TaqMan SNP-тесты для генотипирования могут применяться не только к видам животных, но и к видам растений, которые несут как минимум два парных набора хромосом. 30–80% полиплоидных видов растений также можно генотипировать с помощью анализа TaqMan. Каждый анализ уникально соотносится с геномом для специфического обнаружения любого аллеля в интересующей последовательности. Их можно использовать с различными типами приборов для ПЦР в реальном времени, что обеспечивает беспрецедентную универсальность.

Top

1. Kwok P-Y, Chen X (2003) Выявление однонуклеотидных полиморфизмов. Curr Issues Mol Biol 5: 43–60.
2. Visscher PM, Wray NR, Zhang Q, et al. (2017) 10 лет открытия GWAS: биология, функция и перевод. Am J Hum Genet. 6 июля; 101 (1): 5-22.
3. Gaj P, Maryan N, Hennig EE et al. (2012) GWAS на основе объединенной выборки: рентабельная альтернатива для выявления вариантов риска колоректального рака и рака простаты у населения Польши. PLOS One 7 (4): e35307.
4. Фигероа JD, Ye Y, Siddiq A et al. (2014) Полногеномное ассоциативное исследование выявляет множественные локусы, связанные с риском рака мочевого пузыря. Hum Mol Gen 23 (5): 1387–1398.
5. Редди MPL, Ван Х, Лю С. и др. (2011) Связь между диабетом 1 типа и SNP GWAS в кавказской популяции юго-востока США. Genes Immun 12 (3): 208–212.
6. Sengstake S, Bablishvili N, Schuitema A et al. (2014) Оптимизация анализа данных на основе мультиплексных SNP для генотипирования изолятов Mycobacterium tuberculosis, BMC Genomics , 15 (1): 572.
7. Rathnayake I, Hargreaves M, Huygens F. (2011) Разнообразие SNP Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium в водном пути Юго-Восточного Квинсленда, Австралия, и профили связанных генов устойчивости к антибиотикам, BMC Microbiol , 11 (1): 201.

Генотип — обзор | Темы ScienceDirect

Распространение генотипов HEV

Генотип 1 распространен в различных странах, включая Бангладеш, Камбоджу, Китай, Индию, Кыргызстан, Мьянму, Непал, Пакистан, Узбекистан и Вьетнам в Азии и Алжир, Центральноафриканскую Республику (ЦАР) , Чад, Джибути, Марокко, Судан, Тунис, Намибия, Египет и Южная Африка в Африке.HEV, которые обычно встречаются в Азии и Африке, были классифицированы как азиатский и африканский субгенотипы генотипа 1 соответственно. ⁴⁰ Генотип 2 был представлен последовательностью прототипа из эпидемии в Мексике ³⁸ , и недавно были идентифицированы новые варианты из эндемичных случаев в африканских странах, включая ЦАР, Чад, Демократическую Республику Конго (ДРК), Египет, Намибию, и Нигерия. ⁴⁰ ВЕГ генотипов 1 и 2 вызвали эпидемии и вспышки гепатита Е в тропических и некоторых субтропических регионах, обычно связанные с передачей фекальным загрязнением источников воды. ⁴⁰ Напротив, ВГЕ генотипов 3 и 4 были обнаружены в спорадических случаях острого гепатита Е в Соединенных Штатах, европейских странах, Китае и Японии, и эти случаи, скорее всего, имели зоонозное происхождение. ⁴⁰ Генотип 3 составляет наибольшее количество изолятов среди всех последовательностей HEV, заархивированных в базах данных GenBank / EMBL / DDBJ, и многие из них были идентифицированы в США или Японии. ⁴⁰ Однако генотип 3 HEV широко распространен и был изолирован от спорадических случаев острого гепатита E и / или домашних свиней во многих странах, включая Аргентину, Австралию, Австрию, Камбоджу, Канаду, Францию, Германию, Грецию, Венгрию, Италию. , Япония, Корея, Кыргызстан, Мексика, Нидерланды, Новая Зеландия, Россия, Испания, Тайвань, Таиланд, Великобритания и США.Напротив, генотип 4 ограничен азиатскими странами и содержит штаммы людей и / или домашних свиней из Китая, Индии, Индонезии, Японии, Тайваня и Вьетнама. Среди 38 стран, где штаммы ВГЕ были изолированы от инфицированных пациентов, ВГЕ одного генотипа были изолированы от инфицированных пациентов в 28 странах (генотип 1 в 12 странах, генотип 2 в 3 странах, генотип 3 в 12 странах и генотип 4 в 1). страны) и вирусы гепатита C 2 различных генотипов были изолированы от инфицированных пациентов в 8 странах (генотипы 1 и 2 в 4 странах, генотипы 1 и 3 в 2 странах и генотипы 1 и 4 в 2 странах).Япония уникальна тем, что три различных генотипа (1, 3 и 4) штаммов HEV были идентифицированы у инфицированных пациентов, хотя HEV генотипа 1, скорее всего, импортирован. ⁴⁰

Таким образом, генотип 1 состоит из эпидемических штаммов в развивающихся странах Азии и Африки; генотип 2 описан в Мексике и Африке; генотип 3 HEV широко распространен и был изолирован от спорадических случаев острого гепатита E и / или домашних свиней во многих странах мира, за исключением стран Африки; а генотип 4 содержит линии от людей и / или домашних свиней исключительно из азиатских стран. ⁴⁰

В некоторых странах разные генотипы сосуществуют в разных экологических нишах: например, генотипы 1 и 4 в Китае, Индии и Вьетнаме; генотипы 1 и 2 в нескольких африканских странах; генотипы 3 и 4 в Японии; генотипы 1 и 3 в Камбодже; и генотипы 2 и 3 в Мексике.

На рис. 33-4 показано глобальное распределение генотипов HEV.

Что такое генотипы? — Определение и примеры — Видео и стенограмма урока

Как возникают генотипы?

Гены находятся на хромосомах , этих плотно упакованных структурах ДНК в ядре клетки.У организмов, размножающихся половым путем, хромосомы идут парами, одна от матери, а другая от отца. Например, у каждого человека будет две «хромосомы 1» и две «хромосомы 2».

Хромосомы в паре (кроме половых хромосом) называются гомологичными хромосомами, потому что они содержат одни и те же гены. Например, обе хромосомы 8 содержат, среди многих других, ген, который определяет, образует ли линия роста волос вдовий пик ».

Всегда есть две копии каждого гена, по одной от каждого родителя.Однако у гена могут быть разные версии, называемые аллелями. Аллели — это различные версии гена. Комбинация аллелей, унаследованных от родителей, порождает генотипы.

Примеры аллелей и генотипов

Чтобы лучше понять, как работают аллели и генотипы, давайте взглянем на ген, который определяет, является ли человек непереносимым лактозой, который находится на хромосоме 2. Этот ген содержит рецепт для организма вырабатывают лактазу — фермент, расщепляющий лактозу, содержащуюся в молоке.

Обратите внимание на то, что аллель фермента лактазы обозначен заглавной буквой, потому что он преобладает над неправильной выработкой лактазы. «Более слабый» аллель называется рецессивным и использует «строчную букву». Итак, всякий раз, когда у человека есть обе версии гена, в данном случае L1, способность продуцировать лактазу, являющаяся доминантным аллелем, будет выражена. Чтобы человек не переносил лактозу, он должен унаследовать два рецессивных аллеля «l», по одному от каждого родителя.

Итак, существует три возможных генотипа для производства лактазы:

• LL означает, что человек способен вырабатывать лактазу и, следовательно, может нормально переваривать молоко.
• Ll означает, что человек способен вырабатывать лактазу и, следовательно, может нормально переваривать молоко.
• ll означает, что человек не может правильно переваривать молоко, потому что он не может вырабатывать лактазу, и, как говорят, у него непереносимость лактозы.

Когда у человека есть два доминантных аллеля гена (например,грамм. LL), их называют гомозиготным доминантным по этому признаку. Если у них есть два рецессивных аллеля (ll), они гомозиготные рецессивные . Если они унаследовали по одному из каждого аллеля (L1), они являются гетерозиготными по этому признаку.

Как передаются генотипы

Вам может быть интересно, могут ли дети иметь разные генотипы по определенному признаку, чем их родители? Ответ положительный. Посмотрите на этот пример, показывающий, как аллели распределяются между яйцеклетками и сперматозоидами и как они рекомбинируют во время оплодотворения.В этом случае папа гомозиготный доминант, а мама гомозиготная рецессивная. Когда их аллели объединяются, единственный возможный результирующий генотип у их детей будет гетерозиготным (L1), который отличается от любого из родителей.

Однако, несмотря на то, что их генотипы отличаются от генотипов родителей, все дети будут иметь тот же фенотип (как выражается генотип), что и их отец — все они смогут переносить лактозу и не будут иметь проблем с потреблением молоко.

Обратите внимание, что иногда индивидуум, гетерозиготный по определенному признаку, может отличаться от индивидуума, который является гомозиготным доминантным, потому что доминантный аллель не полностью доминирует над другим. Например, генотипы текстуры волос: WW (вьющиеся), ww (прямые) и Ww (волнистые).

Краткое содержание урока

Генотипы определяют, какие характеристики будет проявлять человек, и относятся к типам генов, которые он или она имеет для определенного наследуемого признака.Гены находятся на хромосомах , тех плотно упакованных структурах ДНК в ядре клетки. У гена могут быть разные версии, называемые аллелями , которые представляют собой разные версии гена. Когда у человека есть два доминантных аллеля для гена, они называются гомозиготными доминантными по этому признаку. Если у них есть два рецессивных аллеля, они гомозиготные рецессивные . Если они унаследовали по одному из каждого аллеля, они являются гетерозиготными по этому признаку.Фенотип — это то, как выражается генотип.

Результаты обучения

Когда вы закончите, вы должны быть в состоянии:

• Указать, что такое генотипы и откуда они берутся
• Напишите комбинацию аллелей для гомозиготных доминантных, гомозиготных рецессивных и гетерозиготных признаков
• Объясните, что такое фенотип

Что такое генотип? Что такое фенотип? И почему меня это волнует?

В котором я пытаюсь втиснуть информацию в несколько глав в 500 слов или около того.

Генетические исследования — это интересный материал, и новости о новых интересных открытиях, кажется, появляются почти ежедневно. Но у многих людей просто нет словарного запаса, чтобы понять, что происходит. «И вообще, что такое генотип?» вы можете спросить. «Что такое фенотип? И почему меня это должно волновать? » Хорошие вопросы! Поговорим об этом немного.

Начнем с того, что гены — это функциональные единицы в генетическом коде организма. Каждый ген состоит из нуклеиновых кислот (ДНК или РНК), которые могут быть организованы в функциональные субъединицы, называемые экзонами.Если гены закодированы в ДНК, они «транскрибируются» в РНК, которая затем может транслироваться в определенные белки. Эти белки имеют особый порядок движения и в дальнейшем станут частью организма или будут каким-то образом способствовать его функционированию.

Многие из этих генов, кодирующих белок, можно использовать для создания различных «транскриптов» РНК, используя различные комбинации составляющих их экзонов. (Ген, по сути, служит главной копией, и у большинства клеток есть транскрипционный аппарат, который фактически создает РНК.)

Итак, что такое генотип? Вообще говоря, генотип — это генетическая конституция отдельного организма. Например, мой генотип — это мой конкретный генетический состав, а не генетический состав людей в целом.

С другой стороны, фенотип состоит из наблюдаемых признаков организма. Это включает физические черты (например, рост) и поведенческие черты (например, агрессивность). Он также включает в себя признаки, которые можно наблюдать только с помощью специального оборудования, например, различные уровни экспрессии генов.

Последний пример называется промежуточным фенотипом, потому что вы можете сказать, что изменения в ДНК имеют эффект (например, уровень экспрессии генов), но неясно, как этот эффект проявляется. Например, влияет ли изменение уровня экспрессии генов на метаболизм, поведение и т. Д. Организма?

Генотип и фенотип — явно отдельные идеи, но они часто упоминаются в тандеме. Это потому, что многие современные исследования сосредоточены на том, как генотип влияет на фенотип.Например, мы знаем, что генотип человека отвечает за его или ее цвет глаз, но какие конкретных генов задействованы? Это сложно, потому что наши черты являются результатом комбинации генов. Редко есть признак, связанный только с одним конкретным геном.

Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи разрабатывают так называемые «карты» генотип-фенотип, которые пытаются определить генетическую основу фенотипа. В частности, исследователи хотят знать не только, какие гены задействованы, но и какие вариации в этих генах связаны с определенным признаком.

Например, исследователи определили, что ген BRCA1 связан с риском рака груди у людей. Но простое наличие этого гена мало что говорит нам, потому что только конкретных вариаций из BRCA1 были связаны с повышенным риском.

Вот почему вы должны заботиться обо всем этом: эти усилия по картированию генотипа-фенотипа могут оказать значительное влияние на качество жизни людей в самых разных областях, от медицины до глобального голода. Какие гены подвергают людей риску диабета? Какие гены у видов риса делают растение восприимчивым к распространенным заболеваниям? Это всего два (по общему признанию, общие) вопроса, но ответ на любой из них затронет миллионы людей — или даже больше.

После написания этого очень простого введения в некоторые общие термины, используемые в генетике, я наткнулся на похожий пост известного научного блоггера (и биолога) Боры Живкович. Он проделал такую ​​хорошую работу, что я чуть не поцарапал этот пост. Вместо этого я решил, что есть место для более чем одной попытки объяснить эти термины неспециалистам. Прочтите их оба и дайте мне знать, что вы думаете. И, если вы хотите узнать больше, оставьте комментарий. Я постараюсь затронуть это в одном из следующих постов.

Примечание: Большое спасибо доктору Надии Сингх, доценту генетики в NC State, за то, что она нашла время поговорить со мной о лексиконе своей области. Любые ошибки в вышеупомянутом посте — мои и только мои.

Примеры генотипов

Генотип

Генотип — это последовательность ДНК генетического состава клетки, организма или человека, которая определяет конкретную характеристику этой клетки, организма или человека. Другими словами, генетическая конституция организма называется его генотипом и описывает полный набор генов организма.Генотип организма — это наследственная карта, которую он несет в своем генетическом коде. Не все организмы с одинаковым генотипом выглядят или действуют одинаково, потому что внешний вид и поведение изменяются условиями окружающей среды и развития. Точно так же не все похожие организмы обязательно имеют один и тот же генотип.

Генотип — вот что делает признак; информация в гене, и определяется составом аллелей, словом, которое относится к форме гена, который производит различные эффекты.Когда два аллеля содержат информацию, генетический состав организма приводит к определенным физическим характеристикам, отличающим этот организм от других.

Генотипы можно определить только с помощью биологических тестов, а не наблюдений. Генотип — это наследственный признак и наследственная информация, передаваемая родителями. Вся генетическая информация об организме содержится в генотипе. Эта генетическая информация, передаваемая от родителей к ребенку, отвечает за такие генетические особенности, как цвет глаз, рост, цвет волос, звук голоса, определенные заболевания и различное поведение.

Внутренняя кодированная информация, которую несут все организмы, — это генотип. Клетки производятся в соответствии с генотипом и проявляются во внешнем физическом облике, который называется фенотипом. Без генотипа нет фенотипа. Таким образом, все физические части, молекулы, клетки и другие структуры создаются и поддерживаются клетками в соответствии с инструкциями, данными генотипом. Когда эти физические структуры начинают действовать и взаимодействовать друг с другом, они могут производить более крупные и сложные явления, такие как метаболизм, использование энергии, ткани, органы, рефлексы и поведение.Генотип, несущий генетическую информацию, определяет ряд физических характеристик, поскольку вся генетическая информация об индивидууме содержится в генотипе.

Примеры генотипа:

1. Высота

Для индивидуального генного состава существует высокая разновидность (T) и есть небольшая разновидность (и). T и s называются аллелями. Их комбинация определяет высоту. Если T считается доминантой из двух из четырех возможных комбинаций (Ts, ss, TT, sT), то определяется, что особь чистопородна и несет в себе максимум генетической информации T.В результате вероятность того, что потомство окажется коротким, составляет 1 к 4.

2. Веснушки или их отсутствие

Опять же, информация, которая передается от родителя к ребенку, переносится в ячейке генотипа. От того, какой генотип станет доминирующим, зависит, появятся ли у ребенка веснушки.

3. Непереносимость лактозы

Если признак непереносимости лактозы передается от доминирующего родителя к ребенку, вероятность того, что ребенок также будет иметь непереносимость лактозы, чрезвычайно высока.

Генотип против фенотипа
Рабочие листы, игры и викторины для 6-го класса

Белковые ансамбли связывают генотип с фенотипом

Abstract

Классически фенотип — это то, что наблюдается, а генотип — это генетическая структура. Статистические исследования направлены на прогнозирование фенотипической вероятности генотипических паттернов.Традиционная теория «от генотипа к фенотипу» придерживается точки зрения, согласно которой форма кодируемого белка вместе с уровнем экспрессии генов в значительной степени определяет результирующий фенотипический признак. Здесь мы отмечаем, что революция в молекулярной биологии на рубеже веков объяснила, что ген кодирует не одну, а ансамбли конформаций, которые, в свою очередь, обозначают все возможные фенотипы, связанные с генами. Значение динамического ансамблевого представления заключается в понимании связи между генетическими изменениями и полученными наблюдаемыми физическими или биохимическими характеристиками.Таким образом, несмотря на трансформационный сдвиг в нашем понимании основ структуры и функции белков, литература все еще обычно относится к классической парадигме генотип-фенотип. Это важно, потому что ансамблевое представление проясняет, как даже кажущиеся незначительными генетические изменения могут привести к плейотропным признакам в адаптивной эволюции и болезни, почему клеточные пути могут быть изменены на моногенные и полигенные признаки и как среда может изменять функцию белков.

Образец цитирования: Nussinov R, Tsai C-J, Jang H (2019) Белковые ансамбли связывают генотип с фенотипом.PLoS Comput Biol 15 (6): e1006648. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006648

Редактор: Игнасио Браво, Национальный центр научных исследований, ФРАНЦИЯ

Опубликовано: 20 июня 2019 г.

Авторские права: © 2019 Нусинов и др. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Эта работа была поддержана федеральными фондами Национального института рака, Национальных институтов здравоохранения по контракту номер HHSN261200800001E. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Термины генотип и фенотип используются, по крайней мере, с начала прошлого века.Генотип определяется как генетический состав организма или его конкретная характеристика. Фенотип (от греческого phainein, что означает «показывать» и typos, что означает «тип») был истолкован как совокупность наблюдаемых характеристик или черт организма, таких как морфология, развитие, биохимические и физиологические свойства. Классически генотип организма описывался как наследственный генетический материал, кодирующий все процессы в жизни организма. Он позволил измерить специализацию человека внутри вида на основе его геномной последовательности.Напротив, фенотип связан с наблюдением, что сходные генотипы могут различаться по своей экспрессии в разных условиях окружающей среды и развития. Обычно генотип человека относится к конкретному представляющему интерес гену или к комбинации аллелей, которые несет индивидуальный организм или клетка. Чтобы объяснить, как генотип определяет фенотип, популяционная генетика [1] указала, что (1) в реальных популяциях фенотипические отношения определяются частотой аллелей в популяции, а также тем, находятся ли аллели в доминантной или рецессивной форме, (2) количество фенотипов, продуцируемых для данного признака, зависит от того, сколько генов контролирует этот признак, и (3) нет однозначного соответствия между генами и признаками.Что именно является «чертой», не было четко определено.

Классическая интерпретация генотипа-фенотипа восходит к периоду, когда считалось, что белок, продукт гена, существует в одной форме с единственной функцией (Рис. 1). Предполагалось, что Evolution оптимизирует эту форму для этой функции. Фенотип считался визуально наблюдаемым свойством. Спустя столетие, когда понимание основ структуры и функции белков претерпело драматическую революцию, парадигма генотип-фенотип осталась неизменной.Научные публикации до сих пор часто относятся к нему с точки зрения этого выветрившегося изображения. Эта точка зрения упускает из виду тот факт, что биомолекулы существуют как гетерогенные динамические взаимопревращающие состояния с различной энергией, и множественные черты могут отражать эти состояния белка. «Вторая революция в молекулярной биологии» [2], которая привнесла в молекулярную биологию новые концепции из физики и химии, такие как мощная идея ландшафта свободной энергии [3], позволяет по-новому взглянуть на эту догму генотипа-фенотипа.Биомолекулы следует рассматривать не как статические одиночные формы, а как статистические ансамбли [4–7]. Здесь мы объясняем, что структурные ансамбли, которые позволяют белкам выполнять свои функции, связывают генотипы с фенотипами. Таким образом, в широком клеточном контексте именно сеть контролирует транскрипцию посредством регуляции генов [8–30]; здесь, однако, мы имеем дело с мутациями, которые влияют на функцию на более низком, белковом уровне.

Рис. 1. Классический взгляд на генотип-фенотип.

С этой точки зрения считается, что белок или генный продукт имеют одну форму с единственной функцией.Моногенные признаки выражаются отдельными генами, тогда как на полигенные признаки влияют несколько генов. На первый взгляд несвязанные фенотипические признаки — это плейотропия, которая может быть выражена одним геном.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006648.g001

Эволюция белков с точки зрения биофизики

Эволюция белков с точки зрения их конформационных ансамблей не осталась без внимания [31, 32]. В серии исследований связь структуры и конформационной динамики белка с его функцией и, следовательно, его приспособленностью изучалась не с помощью классических филогенетических подходов, которые в значительной степени игнорируют биофизические принципы, а путем оценки того, как мутации влияют на структуру белка, которая уже имеет предельная устойчивость [33–35].Мутации также могут сдвигать равновесие из неактивного, аутоингибируемого состояния в активное состояние, как, например, наблюдается в Raf и фосфоинозитид-3-киназе (PI3K) [36]. Связь между эволюцией и биофизикой также была исследована путем изменения профилей динамической гибкости [37], сетей взаимодействия белков [38], адаптацией белков, наблюдаемой по функциональному влиянию множественных мутаций, путем определения ключевых адаптивных мутационных решений для одних и тех же селективных мутаций. давление [39, 40], с помощью существующих белков переключения складок [41], и путем изучения взаимосвязи между метастабильностью, ландшафтом приспособленности и дивергенцией последовательностей [32].Эволюционный отбор был исследован с точки зрения динамики структурной эволюции [42], и были также найдены доказательства эволюционного отбора при котрансляционном сворачивании [43]. Было обнаружено, что стабильность вирусного белка коррелирует с его эволюционной динамикой [44], а также исследовалась эволюция ландшафта биофизической пригодности РНК-вируса [45]. Для такого исследования недавно было создано даже веб-приложение [46]. Всесторонний анализ показал, что эволюция сохраняет функциональные динамические движения; кластеры консервативных остатков имеют характерную сигнатуру белковых доменов, будучи пространственно разделенными, но индивидуально компактными [47]; и последовательность и структурно консервативные остатки, как правило, имеют более низкую флуктуацию, чем другие остатки [48].В некоторых исследованиях подчеркивалась проблема прогнозирования мутационных исходов, утверждая, что ансамбли делают эволюцию непредсказуемой [49].

Может ли биофизический взгляд на конформационные ансамбли быть связан с классическими эволюционными концепциями, такими как фенотипическая пластичность, хеджирование ставок, канализация и ассимиляция? Классически фенотип генотипа рассматривается как относительно инвариантный, независимо от различных условий [50]. Однако недавно была предложена связь посредством гипотезы «эволюция прежде всего пластичности», которая предположила, как фенотипическая пластичность могла способствовать макроэволюционным изменениям [51].Было высказано предположение, что конформационное разнообразие белков коррелирует со скоростью эволюции [52], а недавно было предложено, что «фенотипическая пластичность» через негенетическую гетерогенность определяется динамикой конформации белков [53]. Авторы утверждали, что мутации изменяют относительную вероятность конформаций, тем самым изменяя эффекты будущих мутаций, что приводит к неопределенности в эффекте каждой последующей мутации и, следовательно, к предсказанию. По совпадению, крупномасштабный анализ далее показал, что мутационные эффекты на конформации также могут быть небольшими, даже меньшими, чем среди белков с идентичными последовательностями [54].Наконец, недавние обзоры описывают преодоление физических масштабов в эволюционной биологии, от пространства белковых последовательностей до приспособленности организмов и популяций [55], очерчивая эволюцию функций с такой точки зрения [56].

Конформационное пространство обширно, с доступными X-кристаллическими структурами, покрывающими только определенную долю, как недавно элегантно задокументировано для тирозинкиназы Abl, для которой молекулярно-динамическое моделирование и модели состояния Маркова определили конформацию белка, по-видимому, внутри компании Lilly. структура Abl с WHI-P15, но отсутствует в Protein Data Bank (PDB) [57].Несмотря на то, что здесь используются для открытия лекарств, разумно ожидать, что эволюция также использовала такие обширные ансамбли, адаптируя их по-разному [58, 59], включая термостабильность [60, 61], разнообразную клеточную среду [62]. ], нарушение белков и переключение между упорядоченным и неупорядоченным состояниями [63, 64], подробная линкерная гистоновая последовательность и посттрансляционная модификация (PTM) [65], а также катализ (O-связанного β-N-ацетилглюкозамина) O -GlcNAc PTM ядерного и цитозольного белка [66], сетей аллостерического взаимодействия и сигнальных путей [67], а также в организации более высокого порядка [68].Это ожидание не только может помочь в предсказании связывания лиганда [69], но также вдохновило на предположение, что учет конформационной гетерогенности и динамики может принести пользу методам дизайна белков [70]. В соответствии с этим недавние обзоры подчеркнули роль конформационной динамики в эволюции фермента к новым функциям и предложили, как можно использовать конформационный динамизм в вычислительных протоколах проектирования ферментов [71] и как априорное знание аллостерической сети может улучшить дизайн за счет навигации по ней. дизайнерское пространство [72].Таким образом, биофизика не занимается ни количественной ассоциацией локусов генов, ни определенными статистическими измерениями, которые являются отличительными чертами классической эволюции; он рассматривает эволюцию на базовом конформационном уровне и рассматривает последовательность белков, структурное пространство и приспособленность организмов и популяций.

Статистические взаимосвязи между генотипом и фенотипом

На моногенные признаки влияют отдельные гены, на полигенные признаки — несколько генов, а плейотропия возникает, когда один ген влияет на несколько, казалось бы, не связанных фенотипических признаков [73–75] (рис. 1).Количественная ассоциация локусов признаков (QTL) направлена ​​на объяснение генетической основы вариации сложных признаков путем связывания данных фенотипа (измерения признаков) с данными генотипа (например, однонуклеотидными полиморфизмами [SNP]). Однако количественная оценка характеристик является сложной задачей; К спорным вопросам относятся определения черт, взаимозависимость и отбор. Статистика показывает, что частота плейотропии невысока. Вместо этого средний фенотипический эффект мутации на признак увеличивается с количеством признаков, на которые мутация влияет.Вагнер и Чжан указали, что плейотропия может быть результатом множества молекулярных функций гена (плейотропия I типа) или нескольких результатов одной молекулярной функции (плейотропия типа II), и что тип II является наиболее распространенным, поэтому разрабатываются препараты, которые нацеливание только на один конкретный фенотип плейотропного гена может потерпеть неудачу [74]. Здесь мы рассматриваем два типа сценариев (рис. 2). В первом случае мутации затрагивают только белок («узел»). Этот сценарий применим только к моногенным фенотипам.Во втором случае мутации создают или нарушают межбелковое взаимодействие («край»). Этот сценарий работает путем изменения сотовой сети. Это может иметь место в приобретенных моногенных или полигенных фенотипах. Поскольку мы фокусируемся на белковых ансамблях, мы рассматриваем только мутации / SNP в кодирующих белки областях.

Рис. 2. Сетевые возмущения генотип-фенотип.

Мутации могут изменять фенотипические признаки, полученные из признака дикого типа (верхняя панель), затрагивая только белок («узел») или белок-белковое взаимодействие («край»).Первые и вторые являются мутациями узла и края соответственно. Мутация узла (средняя панель) генерирует моногенетический признак, тогда как краевая мутация (нижняя панель) создает или нарушает межбелковые взаимодействия, давая моногенетические или полигенетические признаки. Пример, показанный для краевого признака, полигенетический.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006648.g002

Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) ищут взаимосвязи между участками общей вариации последовательности генома и предрасположенностью к заболеванию.Они уже выявили генетическую основу более чем 50 локусов восприимчивости к болезням и предоставили представление об аллельной архитектуре многофакторных признаков [75], указывая на то, что этот подход может успешно идентифицировать общие варианты SNP с достаточно большим фенотипическим изменением и пролить свет на взаимосвязь между изменениями в геноме. последовательность и фенотипическая изменчивость. Проблемы не столько в обнаружении сигналов статистической ассоциации, сколько в том, чтобы связать их с молекулярными механизмами фенотипической экспрессии.В человеческом теле от 20 000 до 30 000 генов; существуют миллионы фенотипических признаков [76]. Статистические исследования, подобные приведенным выше, могут выявить связи и ассоциации; они не могут объяснить, как SNP, связанные с заболеванием мутации или мутации в адаптивной эволюции приводят к фенотипическим изменениям. Поскольку каждая запись содержит множество переменных, трудно полностью интерпретировать наблюдаемые статистические ошибки [77]. Это, однако, становится возможным, если мы рассматриваем генные продукты как совокупность динамических, взаимопревращающих состояний.Связь между генотипом и фенотипом можно понять с точки зрения статистики ансамбля.

Генотип кодирует конформационный ансамбль

В соответствии с обширной литературой по биофизике, с некоторыми из самых последних, упомянутых выше (а также [34, 78]), и давним осознанием того, что множественная / беспорядочная функция управляет переходами [ 35, 79], генотип следует рассматривать не как определяющий структуру, а вместо этого как устанавливающий отдельный конформационный ансамбль, который, в свою очередь, определяет фенотип (Fig 3).Этот ансамбль включает все состояния, включая ортостерическую конформацию, связанную с лигандом, активированные (или инактивированные) аллостерические модулированные состояния, посттрансляционно модифицированные состояния, переходные состояния и нефункциональные состояния, служащие резервуаром для возникающих функций [4-7]. Ансамбль можно описать статистическими механическими законами, а его совокупности подчиняются статистическим распределениям. Их специфическое распределение отражает среду и условия белковой среды. «Окружающая среда и условия» включают как физическое окружение, такое как концентрация, pH [80], присутствие растворенных веществ или липидов, ионов (где связывание ионов натрия, как было показано, сдвигает популяцию к конформационным состояниям [81]), так и ковалентные изменения. в белке, такие как мутации и их комбинации, а также фосфорилирование, убиквитилирование и т. д.Сдвиг конформационного ансамбля, который изменяет густонаселенное состояние, может определять фенотип. Этот тезис отмечает, что эволюция кодировала все состояния и их популяции в генотипе и оптимизировала их, включая редкие состояния, для различных фенотипов.

Рис. 3. Новая парадигма генотип-фенотип.

С этой точки зрения генотип кодирует отдельный конформационный ансамбль во всех состояниях. Популяции определяют специфические черты фенотипа, которые связаны с генотипом. Мутации сдвигают равновесие существовавших ранее конформационных ансамблей, изменяя фенотипы.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006648.g003

Генотип, то есть генетический состав клеток, и фенотип были в центре внимания на протяжении десятилетий. Генотип и фенотип были связаны через экспрессию специфических кодируемых белков. Связь понимается с точки зрения конкретных трехмерных структур, которые они получают. Однако генетический состав выражается через ансамбли состояний и их взаимодействия, и именно отдельные состояния в ансамбле определяют фенотип.Определенная функция выполняется определенной конформацией, и переключение между состояниями, обычно вызываемое аллостерическим событием, может приводить к фенотипическим изменениям [82–86]. Примеры включают рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), высокодинамичные белки, которые принимают несколько активных состояний, связанных с различными функциональными результатами [87].

Структурные ансамбли связывают генотип с фенотипом

Серповидно-клеточная анемия — заболевание, которое приводит к появлению атипичных молекул гемоглобина, которые могут деформировать эритроциты в серповидную форму полумесяца, приводящую к анемии, повторным инфекциям и периодическим эпизодам боли — это один из классических моногенных факторов. пример адаптивной эволюции.Это следствие изменения одного нуклеотида / аминокислоты Glu → Val. Конформационный ландшафт гемоглобина охватывает оба состояния; однако у мутанта чаще встречается серповидно-клеточная конформация. Более свежий пример касается рецептора меланокортина 1 (MC1R), который играет центральную роль в регуляции формирования цвета шерсти животных. Две несинонимичные мутации в гене MC1R , ранее ассоциированные с окрасом шерсти у китайской миньсянской черной меховой овцы, не присутствуют у белой шерсти (длиннохвостой ханьской) овцы [88].Яркий пример касается окраса шерсти мышей-оленей [89]. Светлая окраска шерсти обеспечивает селективное преимущество против визуально охотящихся на хищников мышей, которые недавно колонизировали светлую почву Песчаных холмов Небраски, в отличие от мышей-оленей темного цвета, населяющих близлежащие темные почвы. Фенотип состоит из пяти цветовых признаков: дорсальный оттенок, дорсальная яркость, вентральный цвет, дорсально-вентральная граница и полоса на хвосте. Каждый признак статистически связан с уникальным набором SNP, за одним исключением, делецией серина в экзоне 2, которая была связана как с вентральным цветом, так и с полосой на хвосте.Каждая цветовая черта указывает на выбор. Этот пример предполагает (1), что эффект большого локуса делится на мутации с малым и умеренным эффектом, и (2) что, когда один ген влияет на несколько, казалось бы, не связанных фенотипических признаков, именно отдельные мутации приближают популяцию к ее фенотипу. оптимальный. Таким образом, небольшие минимально плейотропные мутации, происходящие в одном гене, могут быстро адаптировать организм к множеству фенотипов. На языке ландшафта свободной энергии набор мутаций обеспечивает сложное конформационное поведение; однако их комбинации могут легче достичь определенных оптимальных конформаций.Подобные стратегии были приняты эволюцией через комбинаторные наборы аллостерических PTM, которые создают штрих-коды распознавания [90]. Каждый набор SNP приводит к одному типу окраса шерсти за счет различных конформаций.

Подобное сложное конформационное поведение, по-видимому, связано с пигментацией MC1R человека и геном рака кожи и молодой внешностью лица. Полиморфизм потери функции (множественные функции одного гена) в человеческом MC1R приводит к образованию феомеланина от желтого до красноватого, который имеет более слабую способность экранировать ультрафиолет (УФ).Недавний анализ более 8 миллионов SNP у 2693 пожилых голландских европейцев показал, что варианты SNP MC1R наиболее значимо связаны с предполагаемым возрастом лица, при этом гомозиготный гаплотип риска MC1R выглядит в среднем на 2 года старше, чем не носители [91]. Эта связь не зависела от возраста, пола, цвета кожи и повреждений от солнца, таких как морщины и пигментные пятна, что предполагает независимость от синтеза меланина. Наиболее сильные ассоциации с предполагаемым возрастом лица были для нескольких SNP; однако он был усилен для четырех SNP — вариантов rs1805005 (V60L), rs1805007 (R151C), rs1805008 (R160W) и rs1805009 (D294H) — известных как варианты с отсутствующей функцией [92], вызывающие такие фенотипы, как красный цвет волос и бледность кожи [92, 93], а также вовлечены в возрастные фенотипы кожи, такие как пигментные пятна [94].Аналогичным образом, у 2459 пациентов разного возраста в 53 семьях выявлена ​​мутация в гене саркомера (ген сердечного миозин-связывающего протеина C [ MYBPC3 ] и ген тяжелой цепи 7 миозина [ MYH7 ] ) при семейной гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) была связана с рядом фенотипических клинических признаков, включая возраст на момент обращения, пол, семейный анамнез семейной гипертрофической кардиомиопатии и внезапной сердечной смерти (ВСС), а также максимальную толщину стенки левого желудочка (MLVWT) [95 ].

Дополнительный пример комбинаторных конформационных штрих-кодов касается расстройств, связанных с MYH9, , группой редких аутосомно-доминантных нарушений тромбоцитов, вызванных мутациями в гене MYH9 , кодирующем тяжелую цепь II-A немышечного миозина (NMMHC-IIA). Несиндромные формы характеризуются макротромбоцитопенией с гигантскими тромбоцитами и телец включения лейкоцитов; синдромные формы сочетают эти гематологические особенности с глухотой и / или нефропатией и / или катарактой.Недавнее 8-летнее исследование большой когорты из 109 пациентов из 37 спорадических случаев и 39 неродственных семей выявило 43 генетических варианта. Тридцать три из них были миссенс-мутациями. Четкие комбинации этого гетерогенного мутационного ландшафта привели к специфическому фенотипу заболевания [96].

Наконец, обширное систематическое исследование взаимоотношений генотип-фенотип выявило тысячи миссенс-точечных мутаций, а также вставок и делеций в рамке считывания, связанных с заболеванием. Конкретные места различных мутаций одного и того же гена на интерфейсе связаны со специфичностью заболевания.Это было экспериментально подтверждено для белка MLh2 — PMS2 , белка синдрома Вискотта-Олдрича ( WASP ), контрольного белка 42 деления клеток ( CDC42 ) и опухолевого белка ( TP ) 63 — TP73 взаимодействий [97]. Мутации в интерфейсах белок-белок (края), которые изменяют конформационное распределение, могут вести к выбору другого партнера по связыванию, тем самым приводя к изменению фенотипа посредством измененных взаимодействий.

Единичные мутации

Выше, наборы бессмысленных мутаций комбинаторно определяют предпочтительные конформационные состояния, которые провоцируют фенотип.Ниже мы приводим примеры одноточечных мутаций, также действующих путем сдвига конформационного ландшафта. Хотя в таких случаях обычно предполагалось, что фенотип определяется единственной («драйверной») заменой, дополнительные — хотя на сегодняшний день в основном не идентифицированы — предыдущие или последующие мутационные события могут взаимодействовать. Низкочастотные предполагаемые «пассажирские» мутации могут действовать комбинаторно с драйвером, способствуя определенному фенотипическому выражению [77, 98]. Соматические мутации развиваются и накапливаются с течением времени, и можно ожидать, что они повлияют на распределение конформационных состояний, подобно комбинаторным примерам выше.

Интегрин плазматической мембраны αIIbβ3 является основным рецептором тромбоцитов во время свертывания крови. Мутация L33P у мышей knockin сокращает время кровотечения и свертывания, а также повышает фенотип тромбоза in vivo, прикрепление тромбоцитов и распространение на фибриноген [99]. В нестимулированных условиях мутация настраивает внутриклеточные домены αIIbβ3 для передачи сигналов извне-внутрь, увеличивая фосфорилирование Src за счет взаимодействий талина с цитоплазматическим доменом β3, что приводит к гиперкоагуляции и увеличению риска коронарного тромбоза и инсульта.Мутация, приводящая к последовательности Pro32-Pro33, изменяет конформационное равновесие αIIbβ3. Было высказано предположение, что пролин в положении 33 изменяет гибкость в β3-колене, определяемую плексин-семафорин-интегрином (PSI), инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF-1) и внеклеточными доменами интегрина αIIbβ3 IGF-2, что приводит к повышенная адгезионная способность тромбоцитов человека (HPA) -1b тромбоцитов к фибриногену [100]. Второй пример — синдром Сторморкена — редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся фенотипом, который включает мейоз, тромбоцитопению / тромбоцитопатию с диатезом во время кровотечения, умственную отсталость, легкую гипокальциемию, мышечную усталость, аспления и ихтиоз.Синдром, по-видимому, является результатом дефекта одного гена, соответствующего менделевскому доминантному наследованию. Мутация белка p.R304W молекулы стромального взаимодействия 1 (STIM1) наблюдается у пациентов, но не у здоровых членов их семей. Белок STIM1 представляет собой датчик Ca ²⁺ эндоплазматического ретикулума (ER). Данные показывают, что мутация STIM1 p.R304W сдвигает равновесие в сторону измененной конформации тормозной спирали, разблокируя ингибирующее состояние STIM1. Мутация вызывает усиление функции, увеличивая как уровни Ca ²⁺ в состоянии покоя, так и поступление кальция, управляемое запасами [101].Дополнительный пример мутации, изменяющей ансамбль, относится к болезни Ниманна-Пика типа C, смертельному нейродегенеративному заболеванию. Его основная причина — мутации в гене болезни Ниманна-Пика типа C1 ( NPC1 ), который кодирует поздний эндосомный политопный мембранный белок, необходимый для внутриклеточного транспорта холестерина. Одна преобладающая мутация (I1061T) вызывает дефект сворачивания, который приводит к нарушению эндосомальной локализации белка, что приводит к фенотипу потери функции [102].

Структурный ансамбль может связывать генотип с фенотипом посредством фосфорилирования

Вирусу гепатита С (ВГС) требуется только 10 белков для уклонения от иммунной системы. Фосфорилирование внутренне неупорядоченного домена (IDD) неструктурного белка 5A (NS5A), который важен для репликации, изменяет его динамику и представляет собой стратегию расширения вирусного протеома при одновременном ограничении его кодирующей способности. Сайт фосфорилирования находится на Thr2332, рядом с одним из его мотивов полипролина-II.Фосфорилирование сдвигает конформационный ансамбль NS5A IDD до состояния, которое позволяет детектировать мотив полипролина с помощью многомерной ЯМР-спектроскопии на основе ¹⁵ N-, ¹³ C. Мутация Thr2332 в аланин в генотипе 1b HCV снижает стационарный уровень РНК в 10 раз; это изменение было летальным для генотипа 2а. Летальный фенотип можно было спасти, заменив Thr2332 на глутаминовую кислоту, фосфомиметическая замена. Неспособность продуцировать pT2332-NS5A вызывает потерю целостности индуцированной вирусом мембранной сети / органеллы репликации [103].Фосфорилированная протеинкиназа А (PKA) форма NS5A имеет конформацию, отличную от конформации нефосфорилированного белка. Сдвинутое распределение конформационного ансамбля, кодируемого вирусным геномом, связывает генотип HCV с его фенотипом, в данном случае через PTM внутренне неупорядоченных вирусных белков.

Сложность взаимосвязи генотип-фенотип

Трудно понять связь между генотипом и фенотипом. Структурный взгляд может помочь пролить свет на картину генотипа / фенотипа.Мы различаем признаки, выраженные самим белком (узловые признаки) и его взаимодействия (краевые признаки) (рис. 2). Признаки узла являются моногенными и могут считаться лежащими в «конце» пути. Пигменты оленьей мыши являются хорошим примером. Краевые признаки могут быть моногенными или полигенными. Самосборка серповидно-клеточного гемоглобина — признак моногенной адаптивной эволюции — создает новые края, в результате чего появляются полимеры. Рак, болезнь роста и распространения, включает мутации драйверов более чем в одном белке; таким образом, полигенные признаки связаны с клеточной сетью (рис. 4).Например, мутации в KRas, одном из наиболее высокоонкогенных белков, часто связаны с мутациями в эффекторах Ras [104] или с параллельными путями (Hippo / Yap1) [105, 106]. Онкогенный Ras не зависит от передачи сигналов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), т. Е. От края EGFR-Ras. Мутации Raf могут работать, уменьшая потребность в Ras-управляемой параллельной димеризации Raf, которая необходима для активации [107, 108]. Мутации р53 подобным же образом обычно сочетаются с дополнительными мутациями-драйверами в других белках [109, 110].Мутации узла, такие как примеры пигмента выше, влияют только на узел; краевые мутации (напр., примеры заболеваний выше), которые создают или нарушают взаимодействия (Рис. 2), изменяют клеточную сеть [111–116] (Рис. 4). Все черты — узел, ребро и тип I (множественные молекулярные функции гена) и более распространенный тип II (множественные следствия одной молекулярной функции) плейотропия [74] — можно понять с точки зрения статистики белковых ансамблей (рис. 3). Сдвиг в популяциях серповидноклеточного гемоглобина после мутации Glu → Val способствует полимеризации, подобно сдвигу у мутантов β (Aβ) амилоида при болезни Альцгеймера, что приводит к образованию амилоида [117, 118].Сходным образом образование / удаление края у онкогенных мутантов возникает из-за перераспределения конформационного ансамбля [119]. Поскольку различные мутации могут сдвигать ансамбль по-разному, возникающие в результате края могут вызывать измененные типы рака одним и тем же белком, как в случае мутаций драйвера KRas, которые имеют разную частоту в разных раках [120]. Это описание справедливо как для адаптивной эволюции, так и для болезни. Полезность структурного ансамбля, вид «узел против края» можно увидеть в его последствиях для нацеливания на лекарства, а также в прогнозировании фенотипов на основе генотипов.

Прогнозирование фенотипа на основе генотипа

Фенотипы могут включать множество признаков, которые возникают из множества узлов и ребер, что затрудняет прогнозирование и соотнесение конкретных узлов (белков или генов) с конкретными признаками [10, 13, 121]; однако сети пар узлов и ребер, которые управляют фенотипами, могут быть идентифицированы [122, 123]. Для достижения этой цели принят подход на основе сети (или пути): вместо прямого связывания генотипа с фенотипом варианты генотипа собираются в генные сети и идентифицируются подсети, которые статистически связаны с фенотипом [10].

Передача клеточных сигналов и фенотипическая экспрессия имеют место во времени и пространстве и имеют масштабы длины от нанометров до микрометров [124], что требует рассмотрения того, как генетические вариации могут влиять на функцию клетки. Недавно это привело к стратегии, основанной на знании клеточных подсистем и их иерархической организации, как это определено в Онтологии генов (GO) или выведено из опубликованных наборов данных [10]. Данные генотипа сформулированы иерархически с точки зрения последствий генетической изменчивости на множестве клеточных масштабов.Полученный «онтотип» интерпретируется по логическим правилам. В качестве примера его использовали для прогнозирования фенотипа роста дрожжевых клеток в двух новых скринингах двойных нокаутов генов, влияющих на репарацию ДНК или ядерный просвет.

Наблюдаемые конформационные изменения

Чтобы наиболее четко продемонстрировать наш тезис, примеры должны одновременно (1) относиться к передаче сигналов (т. Е. Пути с узлами и краями), (2) представлять четкий визуальный фенотип (например, цвета шерсти оленьих мышей или старение черт лица) и (3) указывают на явные конформационные изменения.Таких примеров найти не удалось. Приведенные выше примеры подразумевают конформационное изменение; но прямо они этого не показывают. Здесь мы представляем два примера, указывающих на изменение конформации; однако они относятся к патогенам — таким образом, не имеют пути передачи сигналов — и присваиваемый ими фенотип — болезнь. Первый включает корецепторы ВИЧ-1 (CCR5 и CXCR4), которые имеют решающее значение для тропизма и патогенеза вируса (рис. 5). Во время инфекции мутация от отрицательно заряженного остатка к положительно заряженному в положении 322 в петле V3 гликопротеина оболочки ВИЧ-1 gp120 может осуществить переключение фенотипа вируса R5 на вирус X4, и это коррелирует с прогрессированием заболевания.Структура ЯМР области V3 штамма R5 показывает, что положительно заряженные и отрицательно заряженные остатки в положениях 304 и 322, соответственно, противостоят друг другу в структуре β-шпильки, что приводит к стабилизации конформации R5. Напротив, в конформации X4 электростатическое отталкивание между остатками 304 и 322 индуцирует сдвиг в N-концевой цепи, указывая на электростатические взаимодействия как модулирующие конформацию и тем самым переключение фенотипа [125]. Второй пример связан с классическим феноменом вариантов прионного штамма дрожжей [126].Инфекционные прионные состояния, каждое из которых имеет различную конформацию, вызывают различимые фенотипы. Несмотря на то, что спектр конформаций идентичен таковому для неинфекционного состояния, относительные популяции различаются. ЯМР раствора, обмен амид водород / дейтерий (H / D) и мутагенез конформаций двух штаммов, названных Sc4 и Sc37, дрожжевого приона Sup35, показали перекрывающееся амилоидное ядро, состоящее из плотно упакованных β-листов. Это стабильное ядро ​​расширяется в конформации Sc37, что объясняет, почему этот штамм имеет более высокую стабильность волокон, что препятствует репликации, опосредованной шаперонами.Большие конформационные различия между штаммами прионов обеспечивают структурную основу их физиологического фенотипического поведения.

Рис. 5. Переключение фенотипа вхождения ВИЧ-1.

Схематическая диаграмма, представляющая начальный процесс проникновения ВИЧ-1, который привел к слиянию вирусной мембраны и мембраны клетки-хозяина. Тример gp120 претерпевает конформационные изменения при связывании с клеточным рецептором CD4, обнажая вариабельную петлю V3. Петля V3 связывается с корецептором (CCR5 и CXCR4), запуская процесс входа.Петля V3 дикого типа с положительно и отрицательно заряженными остатками в положениях 304 и 322 соответственно распознает CCR5. Переключение фонотипа посредством мутации с отрицательно заряженного остатка на положительно заряженный в положении 322 в петле V3 изменяет распознавание корецептора на CXCR4. Смоделированные структуры представляют собой кристаллические структуры gp120 (код PDB: 24BC), CCR5 (код PDB: 4MBS) и CXCR4 (код PDB: 3ODU) и структуру ЯМР петли V3 (код PDB: 2ESX). CCR5, хемокиновый рецептор C-C типа 5; CXCR4, хемокиновый рецептор C-X-C типа 4; PDB, Банк данных белков.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006648.g005

Методы связывания ансамблей и функций

Тот факт, что ген, кодирующий белок, кодирует не одну конформацию, а ансамбль конформаций, бесспорен, как и тот факт, что это должно играть роль в формировании фенотипа (ов). Однако вопросы о том, как уловить множественные состояния и связать их с отдельными функциями, являются сложными. До недавнего времени рентгеновская кристаллография могла уловить только одну конформацию.Недавно было показано, что кристаллография с временным разрешением [127–134], диффузное рассеяние рентгеновских лучей [135] и криоэлектронная микроскопия [136–138] способны фиксировать множественные конформации с высоким разрешением по времени. Они могут обеспечить беспрецедентное понимание каталитических стадий ферментативных реакций и связывания / диссоциации белков с их лигандами, таких как диссоциация моноксида углерода от миоглобина. Однако на сегодняшний день экспериментальные методы с высоким разрешением, связывающие определенные макромолекулярные состояния с различными функциями, все еще остаются проблематичными.На сегодняшний день сравнение доступных статических кристаллических структур данного белка в комплексе с различными биологическими лигандами, относящимися к конкретным функциям, представляется методом выбора для достижения этой цели. Вычисления в сочетании с более низким разрешением экспериментов, однако, сделали значительные успехи в достижении этой цели [139, 140], а также с помощью других комбинированных подходов или по отдельности [141–144]. Гетерогенность молекул огромна, отдельный механизм каждой молекулы часто неизвестен, размер образца каждой молекулы часто очень мал, и часто они также имеют разные PTM.Связанный способ измерения конформационного разнообразия может заключаться в крупномасштабном анализе структур белков, принадлежащих к одному семейству [145]. Структурное распределение, наблюдаемое у членов семейства, которые различаются по последовательности, является еще одним отражением сдвига в ансамбле, как и белки в разных средах [146]. Расхождение последовательностей, среда — вода против органических растворителей — и молекулярное скопление — все это изменения в окружающей среде, которые перераспределяют конформационный ансамбль. Конформационное разнообразие нативного состояния модулирует функцию белка [62, 147, 148] и может быть выявлено путем построения и анализа сетей эволюционно связанных остатков [149].Другие методы включают картирование конформационного ландшафта динамического фермента с помощью многотемпературной кристаллографии и кристаллографии с помощью рентгеновского лазера на свободных электронах (XFEL) [150]; однако эти методы не могут связать конкретные конформеры с отдельными функциями. Другой недавний подход сфокусирован на белках, которые переключают складки посредством ремоделирования вторичной структуры в ответ на несколько мутаций (эволюционирующие переключатели складок) или клеточные стимулы (существующие переключатели складок), оба аллостерических события. Предполагаемые существующие свёрточные переключатели только с одной решённой конформацией были идентифицированы неверными предсказаниями вторичной структуры и вероятной независимой кооперативностью свёртывания, что привело к оценке, что 0.5% –4% белков PDB переключают складки [41]. Метод, который идентифицирует функционально взаимодействующие мутации как в существующих, так и в реконструированных наследственных последовательностях, моделирует попарные функциональные зависимости и взаимодействия более высокого порядка, которые делают возможной эволюцию новых функций белка. Результаты показывают, что сохраняющие функцию мутационные зависимости часто обусловлены структурными контактами, тогда как мутационные зависимости с усилением функции чаще всего возникают между остатками, удаленными в структуре белка [39].

Выводы: значение сцепления на конформационном уровне

«Вторая революция в молекулярной биологии» [2] требует нового взгляда на догму генотип-фенотип.Генотип не кодирует только одно состояние; он кодирует ансамбли состояний. Именно ансамбли позволяют белкам выполнять свои функции; и, таким образом, именно они связывают генотип с фенотипом. Этот новый взгляд на связь генотип-фенотип — не просто семантика. Его значение заключается в более глубоком понимании связи фенотипа заболевания с генетическими изменениями и в обеспечении структурной основы для принятия решений о лечении болезни [77]. Решения в области здравоохранения в значительной степени основаны на связи наблюдаемого фенотипа заболевания с генетическим ландшафтом, что получается посредством статистического анализа [151].Связь конформационного ансамбля может обеспечить механизм мутации, указать на кооперативные мутации «скрытого драйвера» и помочь сделать прогнозы в точной медицине. Скрытые мутации водителя ведут себя как пассажиры; однако в сочетании с другими возникающими мутациями они могут вызывать заболевание или фенотипические изменения [98]. Скрытые драйверы — это соматические мутации, возникающие в любой момент в течение индивидуальной жизни. В конце концов, генетика болезней опосредуется ансамблями.

Классически наблюдается фенотип; генотип — это генетическая структура, служащая планом для экспрессии и формы белка.Недавно было показано, что полицистронная природа генов человека имеет решающее значение для понимания взаимосвязи генотип-фенотип, и добавление альтернативных открытых рамок считывания в базы данных, как утверждается, помогает связать фенотипы и генотипы [152]. Однако сегодня мы также понимаем, что генотип выражается не одной формой белка, а большим количеством форм, некоторые из которых определяют измененные фенотипы. Ключевые факторы включают конформационную гетерогенность, популяции и окружающую среду.Старый взгляд на ассоциацию генотип-фенотип неспособен объяснить, как различные комбинации мутаций в одном и том же гене приводят к измененным фенотипическим изменениям, как в случае с оленями, описанными выше. Современные концепции объясняют, что все конформации существуют заранее, и измененный образец мутаций сдвигает равновесие конформационного ансамбля, который теперь демонстрирует измененные характеристики. Мы считаем, что пришло время широко связать многовековой взгляд на фенотип / генотип. Теперь мы знаем: их ассоциация опосредована статистическим распределением ансамбля состояний.

Так почему же важен комплексный взгляд на связь генотип-фенотип? Зачем обновлять нашу точку зрения, если текущие подходы работают? Во-первых, это позволяет понять физико-химическую основу наблюдений. Во-вторых, появление так называемой точной медицины, в которой лечение предполагается адаптировать к генетическому профилю человека, свидетельствует о необходимости выйти за рамки многофакторной статистики. Ландшафт свободной энергии белка может объяснить, и со временем мы надеемся количественно оценить и предсказать [119, 153–155], как конкретные мутационные комбинации у человека могут изменить взаимодействия белка и, следовательно, его клеточную сеть и предписанный режим приема лекарств. .Конформационное разнообразие нативного состояния может модулировать функцию белка, при этом разные лиганды изменяют конформационное равновесие посредством их связывания с конформерами с наивысшим сродством [147]. Конформационные ансамбли влияют на возникающие функции и влияют на неразборчивость ферментов и антител, передачу сигналов, белок-белковое распознавание и преобладание заболевания [156]. Становится все более очевидным, что статистики, основанной на комбинациях нескольких переменных, может быть недостаточно для достижения этой цели.Наконец, в-третьих, творчество и инновации требуют глубокого понимания.

Благодарности

Содержание данной публикации не обязательно отражает взгляды или политику Министерства здравоохранения и социальных служб, а также упоминание торговых наименований, коммерческих продуктов или организаций не подразумевает одобрения со стороны правительства США.

Ссылки

1. 1. Левонтин Р.К. (1985) Популяционная генетика. Анну Преподобный Женет 19: 81–102. pmid: 3002243
2. 2.Nussinov R, Wolynes PG (2014) Вторая революция в молекулярной биологии? Энергетические ландшафты биомолекулярной функции. Phys Chem Chem Phys 16 (14): 6321–6322. pmid: 24608340
3. 3. Frauenfelder H, Sligar SG, Wolynes PG (1991) Энергетические ландшафты и движения белков. Science 254 (5038): 1598–1603. https: //10.1126/science.1749933 pmid: 1749933
4. 4. Tsai CJ, Kumar S, Ma B, Nussinov R (1999) Складные воронки, связывающие воронки и функция белка.Protein Sci 8 (6): 1181–1190. pmid: 10386868
5. 5. Ма Б., Кумар С., Цай С. Дж., Нусинов Р. (1999) Складные воронки и механизмы связывания. Protein Eng 12 (9): 713–720. https: //10.1093/protein/12.9.713 pmid: 10506280
6. 6. Цай К.Дж., Ма Б., Нусинов Р. (1999) Складные и связывающие каскады: сдвиги в энергетических ландшафтах. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (18): 9970–9972. pmid: 10468538
7. 7. Кумар С., Ма Б., Цай С.Дж., Синха Н., Нусинов Р. (2000) Складывающиеся и связывающие каскады: динамические ландшафты и перемещения населения.Protein Sci 9 (1): 10–19. pmid: 10739242
8. 8. Pigliucci M (2010) Картирование генотип-фенотип и конец метафоры «гены как план». Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 365 (1540): 557–566. pmid: 20083632
9. 9. Доуэлл Р.Д., Райан О., Янсен А., Чунг Д., Агарвала С. и др. (2010) Генотип к фенотипу: сложная проблема. Наука 328 (5977): 469. pmid: 20413493
10. 10. Ю. МК, Крамер М., Дутковски Дж., Шривас Р., Ликон К. и др. (2016) Трансляция генотипа в фенотип иерархией клеточных подсистем.Cell Syst 2 (2): 77–88. pmid: 26949740
11. 11. Сахни Н., Йи С., Чжун К., Джайлхани Н., Шарлото Б. и др. (2013) Edgotype: фундаментальная связь между генотипом и фенотипом. Curr Opin Genet Dev 23 (6): 649–657. pmid: 24287335
12. 12. Дао П, Ким Я., Войтович Д., Мадан С., Шаран Р. и др. (2017) BeWith: Метод «Между-внутри» для выявления взаимосвязей между модулями рака посредством интегрированного анализа взаимной исключительности, совместного возникновения и функциональных взаимодействий.PLoS Comput Biol 13 (10): e1005695. pmid: 2
    34
13. 13. Ким Ю.А., Чо Д.Й., Пржитицка Т.М. (2016) Понимание эффектов генотипа-фенотипа при раке с помощью сетевых подходов. PLoS Comput Biol 12 (3): e1004747. pmid: 26963104
14. 14. Магнуссон Р., Мариотти Г.П., Копсен М., Ловфорс В., Гавел Д.Р. и др. (2017) LASSIM-A набор инструментов сетевого вывода для механистического моделирования всего генома. PLoS Comput Biol 13 (6): e1005608. pmid: 28640810
15. 15. Jang K, Kim K, Cho A, Lee I, Choi JK (2017) Нарушение сети рецидивирующими вариантами регуляции при раке.PLoS Comput Biol 13 (3): e1005449. pmid: 28333928
16. 16. Zhao C, Isenberg JS, Popel AS (2017) Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция экспрессии тромбоспондина-1: вычислительная модель. PLoS Comput Biol 13 (1): e1005272. pmid: 28045898
17. 17. Зарате Я., Смит-Хикс С.Л., Грин С., Эбботт М.А., Сиу В.М. и др. (2018) Естественное течение и корреляции генотип-фенотип у 72 человек с синдромом, связанным с SATB2. Am J Med Genet A 176 (4): 925–935.pmid: 29436146
18. 18. Sandor C, Beer NL, Webber C (2017) Различные генетические факторы риска диабета 2 типа функционально сходятся в генной сети, ориентированной на фенотип. PLoS Comput Biol 13 (10): e1005816. pmid: 2
19. 80
20. 19. Orgogozo V, Morizot B, Martin A (2015) Дифференциальный взгляд на отношения генотип-фенотип. Фронт Жене 6: 179. pmid: 26042146
21. 20. Фортуна М.А., Заман Л., Офрия С., Вагнер А. (2017) Карта генотипа-фенотипа развивающегося цифрового организма.PLoS Comput Biol 13 (2): e1005414. pmid: 28241039
22. 21. Ahnert SE (2017) Структурные свойства карт генотип-фенотип. Интерфейс J R Soc 14 (132). pmid: 28679667
23. 22. Wilson S, Filipp FV (2018) Сеть эпигеномного и транскрипционного сотрудничества, охватывающая главный эпигеномный регулятор при раке. NPJ Syst Biol Appl 4:24. pmid: 29977600
24. 23. Фернандес-Вальверде С.Л., Агилера Ф., Рамос-Диас Р.А. (2018) Вывод о сетях регуляции генов развития за пределами классических модельных систем: новые подходы в постгеномную эпоху.Интегр Комп Биол 58 (4): 640–653. pmid: 29917089
25. 24. Culyba MJ, Kubiak JM, Mo CY, Goulian M, Kohli RM (2018) Неравновесная кинетика связывания репрессора связывает дозу повреждения ДНК с временем транскрипции в генной сети SOS. PLoS Genet 14 (6): e1007405. pmid: 29856734
26. 25. Мишра А.К., Бернардо-Гарсия Ф.Дж., Фрич С., Хумберг Т.Х., Эггер Б. и др. (2018) Механизмы формирования паттерна диверсифицируют нейроэпителиальные домены в оптической плакоде дрозофилы. PLoS Genet 14 (4): e1007353.pmid: 29677185
27. 26. Тан З., Ню Б., Цанг К.Ю., Мелхадо И.Г., Охба С. и др. (2018) Синергетическая совместная регуляция и конкуренция фазовой транскрипционной сетью SOX9-GLI-FOXA координируют переходы дифференцировки хондроцитов. PLoS Genet 14 (4): e1007346. pmid: 29659575
28. 27. Haque N, Ouda R, Chen C, Ozato K, Hogg JR (2018) ZFR координирует перекрестные помехи между распадом РНК и транскрипцией при врожденном иммунитете. Нац Коммуна 9 (1): 1145. pmid: 29559679
29. 28.Herrera-Delgado E, Perez-Carrasco R, Briscoe J, Sollich P (2018) Функции памяти раскрывают структурные свойства генных регуляторных сетей. PLoS Comput Biol 14 (2): e1006003. pmid: 29470492
30. 29. Мэн Кью, Ли Х, Чжу В., Ян Л., Лян В. и др. (2017) Регуляторная сеть и генетические взаимодействия, установленные OsMADS34 в соцветиях риса и морфогенезе колосков. Дж. Интегр Биол Растений 59 (9): 693–707. pmid: 28843032
31. 30. Мартин О.К., Кшивицкий А., Загорский М. (2016) Драйверы структурных особенностей в сетях регуляции генов: от биофизических ограничений до биологической функции.Phys Life Rev 17: 124–158. pmid: 27365153
32. 31. Гусева Э., Цукерманн Р.Н., Дилл К.А. (2017) Гипотеза фолдамера для роста и дифференциации последовательностей пребиотических полимеров. Proc Natl Acad Sci U S A 114 (36): E7460 – E7468. pmid: 28831002
33. 32. Siltberg-Liberles J, Grahnen JA, Liberles DA (2011) Эволюция белковых структур и структурных ансамблей при функциональных ограничениях. Гены (Базель) 2 (4): 748–762. pmid: 24710290
34. 33. Сикосек Т., Кробат Х., Чан Х.С. (2016) Теоретические исследования биофизики би-стабильности белков и эволюционных переключений.PLoS Comput Biol 12 (6): e1004960. pmid: 27253392
35. 34. Sikosek T, Chan HS (2014) Биофизика эволюции белка и эволюционная биофизика белка. Интерфейс J R Soc 11 (100): 20140419. pmid: 25165599
36. 35. Wroe R, Bornberg-Bauer E, Chan HS (2005) Сравнение кодов сворачивания в простых гетерополимерных моделях эволюционного ландшафта белков: надежность парадигмы супертоннелей. Biophys J 88 (1): 118–131. pmid: 15501948
37. 36. Нусинов Р., Чжан М., Цай С.Дж., Ляо Т.Дж., Фушман Д. и др.(2018) Аутоингибирование эффекторов Ras Raf, PI3Kalpha и RASSF5: всесторонний обзор, подчеркивающий проблемы фармакологического вмешательства. Biophys Rev 10 (5): 1263–1282. pmid: 30269291
38. 37. Modi T, Huihui J, Ghosh K, Ozkan SB (2018) Древние тиоредоксины эволюционировали в соответствии с современными требованиями функции стабильности путем изменения ансамбля естественных состояний. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 373 (1749). pmid: 29735738
39. 38. Кумар А., Батлер Б.М., Кумар С., Озкан С.Б. (2015) Интеграция структурной динамики и молекулярной эволюции через сети взаимодействия белков: новая эра в геномной медицине.Curr Opin Struct Biol 35: 135–142. pmid: 26684487
40. 39. Белева Гатри В., Масика Д.Л., Фрейзер А., Федерико Дж., Фан И. и др. (2018) Сетевой анализ белковой адаптации: моделирование функционального воздействия множественных мутаций. Mol Biol Evol 35 (6): 1507–1519. pmid: 29522102
41. 40. Lai JI, Verma D, Bailey-Kellogg C, Ackerman ME (2018) К конформационной точности четвертичного эпитопа ВИЧ-1: вычислительный дизайн и направленная эволюция минимального антигена V1V2.Protein Eng Des Sel 31 (4): 121–133. pmid: 29897567
42. 41. Porter LL, Looger LL (2018) Существующие белки с переключением складок широко распространены. Proc Natl Acad Sci U S A 115 (23): 5968–5973. pmid: 29784778
43. 42. Гилсон А.И., Маршалл-Кристенсен А., Чой Дж. М., Шахнович Е. И. (2017) Роль эволюционного отбора в динамике эволюции структуры белка. Biophys J 112 (7): 1350–1365. pmid: 28402878
44. 43. Джейкобс В.М., Шахнович Е.И. (2017) Доказательства эволюционного отбора для котрансляционного сворачивания.Proc Natl Acad Sci U S A 114 (43): 11434–11439. pmid: 2
68
45. 44. Klein EY, Blumenkrantz D, Serohijos A, Shakhnovich E, Choi JM, et al. (2018) Стабильность белка гемагглютинина вируса гриппа коррелирует с эволюционной динамикой. mSphere 3 (1): e00554. pmid: 29299534
46. 45. Rotem A, Serohijos AWR, Chang CB, Wolfe JT, Fischer AE и др. (2018) Эволюция ландшафта биофизической пригодности РНК-вируса. Mol Biol Evol 35 (10): 2390–2400. pmid: 29955873
47. 46.Razban RM, Gilson AI, Durfee N, Strobelt H, Dinkla K и др. (2018) ProteomeVis: веб-приложение для исследования свойств белка от структуры до эволюции последовательности в протеомах организмов. Биоинформатика 34 (20): 3557–3565. pmid: 29741573
48. 47. Granata D, Ponzoni L, Micheletti C, Carnevale V (2017) Паттерны коэволюции аминокислот раскрывают структурные и динамические домены. Proc Natl Acad Sci U S A 114 (50): E10612 – E10621. pmid: 29183970
49. 48. Донг З., Чжоу Х., Тао П. (2018) Объединение белковой последовательности, структуры и динамики: новый подход к анализу функциональной эволюции суперсемейства доменов PAS.Protein Sci 27 (2): 421–430. pmid: 2
79
50. 49. Sailer ZR, Harms MJ (2017) Молекулярные ансамбли делают эволюцию непредсказуемой. Proc Natl Acad Sci U S A 114 (45): 11938–11943. pmid: 265
51. 50. Rees M, Jessica C, Metcalf E, Childs DZ (2010) Хеджирование ставок как эволюционная игра: компромисс между размером и количеством яиц. Proc Biol Sci 277 (1685): 1149–1151. https: //10.1098/rspb.2009.1541 pmid: 20018792
52. 51. Левис Н.А., Пфенниг Д.В. (2018) Фенотипическая пластичность, канализация и происхождение новизны: доказательства и механизмы от амфибий.Semin Cell Dev Biol 88: 80–90. pmid: 29408711
53. 52. Хавьер Зеа Д., Мигель Монзон А., Форнасари М.С., Марино-Бусле С., Паризи Г. (2013) Конформационное разнообразие белков коррелирует со скоростью эволюции. Mol Biol Evol 30 (7): 1500–1503. pmid: 23564939
54. 53. Jolly MK, Kulkarni P, Weninger K, Orban J, Levine H (2018) Фенотипическая пластичность, хеджирование ставок и андрогенная независимость при раке простаты: роль негенетической гетерогенности. Фронт Онкол 8:50. pmid: 29560343
55. 54.Shanthirabalan S, Chomilier J, Carpentier M (2018) Структурные эффекты точечных мутаций в белках. Белки 86 (8): 853–867. pmid: 29569365
56. 55. Берштейн С., Серохийос А. В., Шахнович Е. И. (2017) Преодоление физических шкал в эволюционной биологии: от пространства последовательностей белков до приспособленности организмов и популяций. Curr Opin Struct Biol 42: 31–40. pmid: 27810574
57. 56. Тайзак Дж. Д., Фернхам Н., Силлито И., Оренго С. М., Торнтон Дж. М. (2017) Понимание эволюции функции ферментов с вычислительной точки зрения.Curr Opin Struct Biol 47: 131–139. pmid: 28892668
58. 57. Мэн Й., Гао С., Клоусон Д. К., Этвелл С., Рассел М. и др. (2018) Прогнозирование конформационной изменчивости тирозинкиназы Abl с использованием моделирования молекулярной динамики и моделей состояния Маркова. J Chem Theory Comput 14 (5): 2721–2732. pmid: 29474075
59. 58. Разави AM, Хелашвили G, Weinstein H (2018) Как структурные элементы, эволюционирующие от бактериальных транспортеров SLC6 к человеческим, обеспечили новые функциональные свойства.BMC Biol 16 (1): 31. pmid: 29540172
60. 59. Murphy GS, Greisman JB, Hecht MH (2016) Белки De Novo с функциями жизнеобеспечения структурно динамичны. J Mol Biol 428 (2 Pt A): 399–411. pmid: 26707197
61. 60. Okafor CD, Pathak MC, Fagan CE, Bauer NC, Cole MF и др. (2018) Структурное и динамическое сравнение термостабильности в древнем, современном и согласованном факторе удлинения Tus. Структура 26 (1): 118–129. pmid: 29276038
62. 61. Jiang X, Chen G, Wang L (2016) Структурная и динамическая эволюция амфипатического N-конца диверсифицирует термостабильность ферментов в семействе гликозид гидролаз 12.Phys Chem Chem Phys 18 (31): 21340–21350. pmid: 27425569
63. 62. Балу Р., Мата Дж. П., Нотт Р., Элвин С. М., Хилл А. Дж. И др. (2016) Влияние краудинга и окружающей среды на эволюцию конформационных ансамблей внутренне неупорядоченного белка, реагирующего на множественные стимулы, Rec1-Resilin: исследование малоуглового рассеяния. J. Phys Chem B 120 (27): 6490-6503. pmid: 27281267
64. 63. Аренс Дж. Б., Нуньес-Кастилья Дж., Силтберг-Либерлес Дж. (2017) Эволюция внутреннего нарушения в эукариотических белках.Cell Mol Life Sci 74 (17): 3163–3174. pmid: 28597295
65. 64. Fuxreiter M (2018) Нечеткость в белковых взаимодействиях — историческая перспектива. J Mol Biol 430 (16): 2278–2287. pmid: 29477337
66. 65. Озтюрк М.А., Кожокару В., Уэйд Р.К. (2018) Зависимость структуры хроматосомы от последовательности гистонов линкера и посттрансляционной модификации. Biophys J 114 (10): 2363–2375. pmid: 29759374
67. 66. Вайдьянатан К., Ниранджан Т., Селван Н., Тео С.Ф., Мэй М. и др.(2017) Идентификация и характеристика миссенс-мутации в гене O-связанной бета-N-ацетилглюкозамина (O-GlcNAc) трансферазы, который разделяется с X-связанной умственной отсталостью. J Biol Chem 292 (21): 8948–8963. pmid: 28302723
68. 67. Стец Г., Верхивкер Г.М. (2017) Вычислительный анализ сетей взаимодействия остатков и коэволюционных отношений в шаперонах Hsp70: модель аллостерической регуляции и коммуникации с переходом от сообщества. PLoS Comput Biol 13 (1): e1005299.pmid: 28095400
69. 68. Шайтан А.К., Ландсман Д., Панченко А.Р. (2015) Нуклеосомная адаптивность, обусловленная последовательностью и структурными вариациями в димерах гистона h3A-h3B. Curr Opin Struct Biol 32: 48–57. pmid: 25731851
70. 69. Guo Z, Thorarensen A, Che J, Xing L (2016) нацелены на более поддающиеся лекарственному воздействию белковые состояния в высокодинамичной системе взаимодействия белок-белок. J Chem Inf Model 56 (1): 35–45. pmid: 26650754
71. 70. Йоханссон К.Э., Линдорф-Ларсен К. (2018) Структурная неоднородность и динамика в эволюции и дизайне белков.Curr Opin Struct Biol 48: 157–163. pmid: 29413956
72. 71. Мария-Солано М.А., Серрано-Эрвас Э., Ромеро-Ривера А., Иглесиас-Фернандес Дж., Осуна С. (2018) Роль конформационной динамики в эволюции новой функции ферментов. Chem Commun (Camb) 54 (50): 6622–6634. pmid: 29780987
73. 72. Raman S (2018) Системные подходы к пониманию и разработке аллостерических белков. Биохимия 57 (4): 376–382. pmid: 29235352
74. 73. Соловьев Н., Котсапас С., Ли PH, Перселл С.М., Смоллер Дж. В. (2013) Плейотропия сложных черт: проблемы и стратегии.Нат Рев Генет 14 (7): 483–495. pmid: 23752797
75. 74. Вагнер Г.П., Чжан Дж. (2011) Плейотропная структура карты генотип-фенотип: эволюционируемость сложных организмов. Нат Рев Генет 12 (3): 204–213. pmid: 21331091
76. 75. Маккарти М.И., Абекасис Г.Р., Кардон Л.Р., Голдштейн Д.Б., Литтл Дж. И др. (2008) Полногеномные исследования ассоциаций сложных признаков: консенсус, неопределенность и проблемы. Нат Рев Генет 9 (5): 356–369. pmid: 18398418
77. 76. Tsai CJ, Ma BY, Nussinov R (2009) Сети межбелкового взаимодействия: как белок-концентратор может связывать так много разных партнеров? Тенденции Biochem Sci 34 (12): 594–600.pmid: 19837592
78. 77. Нусинов Р., Джанг Х., Цай С.Дж. (2014) Структурная основа принятия решений о лечении рака. Oncotarget 5 (17): 7285–7302. pmid: 25277176
79. 78. Джеймс Л.К., Тауфик Д.С. (2003) Конформационное разнообразие и эволюция белков — пересмотренная гипотеза 60-летней давности. Тенденции Biochem Sci 28 (7): 361–368. pmid: 12878003
80. 79. Чен Т., Верназобрес Д., Йомо Т., Борнберг-Бауэр Э., Чан Х.С. (2010) Эволюционируемость и флуктуация фенотипических свойств для одного генотипа: простая модель гетерополимера.Biophys J 98 (11): 2487–2496. pmid: 20513392
81. 80. Dong Y, Cao L, Tang H, Shi X, He Y (2017) Структура человеческого рецептора фосфолипазы A2 M-типа, выявленная с помощью криоэлектронной микроскопии. J Mol Biol 429 (24): 3825–3835. pmid: 280
82. 81. Сяо Дж., Мелвин Р.Л., Салсбери FR (2017) Механистическое понимание переключения тромбина между «медленными» и «быстрыми» формами. Phys Chem Chem Phys 19 (36): 24522–24533. pmid: 28849814
83. 82. Gunasekaran K, Ma B, Nussinov R (2004) Является ли аллостерия внутренним свойством всех динамических белков? Белки 57 (3): 433–443.pmid: 15382234
84. 83. Nussinov R, Ma B, Tsai CJ, Csermely P (2013) Аллостерические конформационные штрих-коды направляют передачу сигналов в клетке. Структура 21 (9): 1509–1521. pmid: 24010710
85. 84. del Sol A, Tsai CJ, Ma B, Nussinov R (2009) Происхождение аллостерической функциональной модуляции: множественные ранее существовавшие пути. Структура 17 (8): 1042–1050. pmid: 19679084
86. 85. Tsai CJ, Nussinov R (2011) Активация ген-специфической транскрипции через дальнодействующее аллостерическое изменение формы.Biochem J 439 (1): 15-25. pmid: 21916844
87. 86. Nussinov R, Tsai CJ, Csermely P (2011) Алло-сетевые препараты: использование аллостерии в сотовых сетях. Тенденции Pharmacol Sci 32 (12): 686–693. pmid: 21925743
88. 87. Christopoulos A (2014) Достижения в области аллостерии рецепторов, связанных с G-белками: от функции к структуре. Mol Pharmacol 86 (5): 463–478. pmid: 25061106
89. 88. Ян Г-Л, Фу Д-Л, Ланг Х, Ван И-Т, Ченг С.-Р и др. (2013) Мутации в гене MC1R определяют фенотип окраски черной шерсти у китайских овец.Научный мир J 2013: 675382. pmid: 24082855
90. 89. Линнен С.Р., Пох И.П., Петерсон Б.К., Барретт РДХ, Ларсон Дж. Г. и др. (2013) Адаптивная эволюция множества признаков посредством множественных мутаций в одном гене. Наука 339 (6125): 1312–1316. pmid: 23493712
91. 90. Nussinov R, Tsai CJ, Xin F, Radivojac P (2012) Аллостерические посттрансляционные коды модификации. Тенденции Biochem Sci 37 (10): 447–455. pmid: 22884395
92. 91. Лю Ф., Хамер М.А., Дилен Дж., Лалл Дж. С., Якобс Л. и др.(2016) Ген MC1R и молодой образ. Curr Biol 26 (9): 1213–1220. pmid: 27133870
93. 92. Valverde P, Healy E, Jackson I, Rees JL, Thody AJ (1995) Варианты гена рецептора меланоцит-стимулирующего гормона связаны с рыжими волосами и светлой кожей у людей. Нат Генет 11 (3): 328–330. pmid: 7581459
94. 93. Лю Ф., Стручалин М.В., Дуйн К., Хофман А., Уиттерлинден А.Г. и др. (2011) Выявление аллелей потери функции с низкой частотой в полногеномных ассоциативных исследованиях на примере рыжего цвета волос.PLoS One 6 (11): e28145. pmid: 22140526
95. 94. Джейкобс Л.С., Хамер М.А., Ганн Д.А., Дилен Дж., Лалл Дж. С. и др. (2015) Общегеномное исследование ассоциации определяет гены цвета кожи IRF4, MC1R, ASIP и BNC2, влияющие на пигментные пятна на лице. J Invest Dermatol 135 (7): 1735–1742. pmid: 25705849
96. 95. Lopes LR, Rahman MS, Elliott PM (2013) Систематический обзор и метаанализ ассоциаций генотип-фенотип у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, вызванной мутациями саркомерного белка.Сердце 99 (24): 1800–1811. pmid: 23674365
97. 96. Сапосник Б., Бинар С., Феннето О., Нурден А., Нурден П. и др. (2014) Спектр мутаций и корреляции генотип-фенотип в большой французской когорте заболеваний, связанных с MYH9. Mol Genet Genomic Med 2 (4): 297–312. pmid: 25077172
98. 97. Ван Х, Вэй Х, Тийссен Б., Дас Дж., Липкин С.М. и др. (2012) Трехмерная реконструкция белковых сетей дает представление о генетических заболеваниях человека. Nat Biotechnol 30 (2): 159–164.pmid: 22252508
99. 98. Нусинов Р., Цай С.Дж. (2015) «Скрытые драйверы» расширяют мутационный ландшафт рака. Curr Opin Struct Biol 32 (0): 25–32. pmid: 25661093
100. 99. Оливер К.Х., Джессен Т., Кроуфорд Э.Л., Чанг С.Й., Сатклифф Дж. С. и др. (2014) Мутации Pro32Pro33 в интегрине бета (3) в домене PSI в результате в альфа IIb бета (3) Праймирование и усиленная адгезия: изменение фенотипа гиперкоагуляции с помощью ингибитора Src SKI-606. Mol Pharmacol 85 (6): 921–931. pmid: 24695082
101. 100.Jallu V, Poulain P, Fuchs PFJ, Kaplan C, de Brevern AG (2012) Моделирование и молекулярная динамика полиморфизмов HPA-1a и-1b: влияние на структуру бета-3-субъединицы альфа-IIb-бета-3-интегрина. Plos One 7 (11): e47304. pmid: 23155369
102. 101. Морин Дж., Брюхл Н.О., Сингх А.Р., Кнопп С., Джедрашак Дж. И др. (2014) Мутация усиления функции в STIM1 (P.R304W) связана с синдромом Сторморкена. Хум Мутат 35 (10): 1221–1232. pmid: 25044882
103. 102.Ohgane K, Karaki F, Noguchi-Yachide T, Dodo K, Hashimoto Y (2014) Взаимосвязь между структурой и активностью производных оксистерина фармакологических шаперонов для белка типа C1 Ниманна-Пика. Bioorganic Med Chem Lett 24 (15): 3480–3485. pmid: 24928400
104. 103. Cordek DG, Croom-Perez TJ, Hwang J, Hargittai MRS, Subba-Reddy CV и др. (2014) Расширение протеома РНК-вируса путем фосфорилирования внутренне неупорядоченного вирусного белка. J Biol Chem 289 (35): 24397–24416. pmid: 25031324
105. 104.Тевакумаран Н., Лавуа Х., Криттон Д.А., Теббен А., Маринье А. и др. (2015) Кристаллическая структура мономера киназного домена BRAF объясняет основу аллостерической регуляции. Nat Struct Mol Biol 22 (1): 37–43. pmid: 25437913
106. 105. Nussinov R, Tsai CJ, Jang H, Korcsmaros T, Csermely P (2016) Онкогенная передача сигналов KRAS и YAP1 / бета-катенин: аналогичный контроль клеточного цикла при инициации опухоли. Semin Cell Dev Biol 58: 79–85. pmid: 27058752
107. 106. Нусинов Р., Цай С.Дж., Джанг Х. (2017) Новый взгляд на резистентность к лекарственным средствам, управляемую путями, при пролиферации опухолей.Тенденции Pharmacol Sci 38 (5): 427–437. pmid: 28245913
108. 107. Lavoie H, Therrien M (2011) РАК Лекарственно-устойчивый дуэт. Nature 480 (7377): 329–330. pmid: 22170679
109. 108. Poulikakos PI, Persaud Y, Janakiraman M, Kong XJ, Ng C, et al. (2011) Устойчивость к ингибиторам RAF опосредуется димеризацией аберрантно сплайсированного BRAF (V600E). Nature 480 (7377): 387–390. pmid: 22113612
110. 109. Abraham AG, O’Neill E (2014) PI3K / Akt-опосредованная регуляция p53 при раке.Biochem Soc Trans 42 (4): 798–803. pmid: 25109960
111. 110. Meng X, Franklin DA, Dong J, Zhang Y (2014) Путь MDM2-p53 в гепатоцеллюлярной карциноме. Cancer Res 74 (24): 7161–7167. pmid: 25477334
112. 111. Trinh HC, Kwon YK (2016) Анализ чувствительности сигнальных сетей на основе границ с использованием булевой динамики. Биоинформатика 32 (17): i763 – i771. pmid: 27587699
113. 112. Николаев С.И., Ветиска С., Бонилла Х, Будро Э., Яухиайнен С. и др. (2018) Соматическая активация мутаций KRAS при артериовенозных мальформациях головного мозга.N Engl J Med 378 (3): 250–261. pmid: 29298116
114. 113. Чжун К., Симонис Н., Ли К.Р., Шарлото Б., Хьюз Ф. и др. (2009) Эджетические модели возмущений наследственных заболеваний человека. Мол сист Биол 5: 321. pmid: 19888216
115. 114. AlQuraishi M, Koytiger G, Jenney A, MacBeath G, Sorger PK (2014) Многоуровневая статистическая механическая структура объединяет биофизические и геномные данные для сборки раковых сетей. Нат Жене 46 (12): 1363–1371. pmid: 25362484
116. 115.Ниши Х., Тьяги М., Тэн С., Шумейкер Б.А., Хашимото К. и др. (2013) Раковые миссенс-мутации изменяют связывающие свойства белков и их сети взаимодействия. PLoS One 8 (6): e66273. pmid: 23799087
117. 116. Гувен Майоров Э., Кескин О., Гурсой А., Нусинов Р. (2013) Структурная сеть воспаления и рака: достоинства и проблемы. Semin Cancer Biol 23 (4): 243–251. pmid: 23712403
118. 117. Ма Б., Нусинов Р. (2012) Селективное молекулярное распознавание в росте и передаче амилоида и межвидовые барьеры.Журнал Молекулярной биологии 421 (2–3): 172–184. pmid: 22119878
119. 118. Миллер Ю., Ма Б., Нусинов Р. (2010) Полиморфизм в организации амилоида Aβ при болезни Альцгеймера отражает конформационный отбор в суровом энергетическом ландшафте. Chem Rev 110 (8): 4820–4838. pmid: 20402519
120. 119. Tsai CJ, Nussinov R (2014) Ландшафт свободной энергии в трансляционной науке: как соматические мутации могут приводить к конститутивной онкогенной активации? Phys Chem Chem Phys 16 (14): 6332–6341. pmid: 24445437
121. 120.Предыдущий И.А., Льюис П.Д., Маттос С. (2012) Комплексный обзор мутаций Ras при раке. Cancer Res 72 (10): 2457–2467. pmid: 22589270
122. 121. Zuk O, Hechter E, Sunyaev SR, Lander ES (2012) Тайна отсутствующей наследуемости: генетические взаимодействия создают фантомную наследуемость. Proc Natl Acad Sci U S A 109 (4): 1193–1198. pmid: 22223662
123. 122. Califano A, Butte AJ, Friend S, Ideker T, Schadt E (2012) Использование моделей клеточной регуляции и данных GWAS в интегративных сетевых ассоциативных исследованиях.Нат Жене 44 (8): 841–847. pmid: 22836096
124. 123. Грин С.С., Кришнан А., Вонг А.К., Риччиотти Э., Селайя Р.А. и др. (2015) Понимание многоклеточной функции и заболеваний с помощью тканеспецифичных сетей человека. Нат Генет 47 (6): 569–576. pmid: 25915600
125. 124. Нусинов Р. (2013) Пространственная структура сигнальных систем клетки. Phys Biol 10 (4): 045004. pmid: 23913102
126. 125. Rosen O, Sharon M, Quadt-Akabayov SR, Anglister J (2006) Молекулярный переключатель для альтернативных конформаций области V3 ВИЧ-1: последствия для преобразования фенотипа.Proc Natl Acad Sci U S A 103 (38): 13950–13955. pmid: 16966601
127. 126. Toyama BH, Kelly MJ, Gross JD, Weissman JS (2007) Структурная основа вариантов прионного штамма дрожжей. Nature 449 (7159): 233–237. pmid: 17767153
128. 127. Олмос Дж. Л. мл., Пандей С., Мартин-Гарсия Дж. М., Калви Дж., Кац А. и др. (2018) Промежуточные продукты ферментов, полученные «на лету» с помощью серийной кристаллографии методом смешивания и инъекции. BMC Biol 16 (1): 59. pmid: 29848358
129. 128. Тенбоер Дж., Басу С., Зацепин Н., Панде К., Милатианаки Д. и др.(2014) Серийная кристаллография с временным разрешением фиксирует промежуточные продукты фотоактивного желтого белка с высоким разрешением. Наука 346 (6214): 1242–1246. pmid: 25477465
130. 129. Шмидт М., Срайер В., Хеннинг Р., Ихи Х., Пурвар Н. и др. (2013) Энергетические ландшафты белков, определенные с помощью пятимерной кристаллографии. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 69 (Pt 12): 2534–2542. pmid: 24311594
131. 130. Rt Aranda, Levin EJ, Schotte F, Anfinrud PA, Phillips GN Jr. (2006) Зависящие от времени атомные координаты для диссоциации монооксида углерода от миоглобина.Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 62 (Pt 7): 776–783. pmid: 16790933
132. 131. Schmidt M (2017) Кристаллография макромолекул с временным разрешением на современных источниках рентгеновского излучения. Методы Мол Биол 1607: 273–294. pmid: 28573577
133. 132. Пават А.С., Шрайер В., Шиферштейн Дж., Гуха С., Хеннинг Р. и др. (2015) К последовательной кристаллографии с временным разрешением в микрофлюидном устройстве. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun 71 (Pt 7): 823-830. pmid: 26144226
134. 133. Моффат К. (2014) Кристаллография с временным разрешением и дизайн белков: сигнальные фоторецепторы и оптогенетика.Филос Транс Соц Лондон Биол Наука 369 (1647): 20130568. pmid: 24914168
135. 134. Орвилл AM (2018) Начало эры динамической структурной биологии. BMC Biol 16 (1): 55. pmid: 29848334
136. 135. Wall ME, Wolff AM, Fraser JS (2018) Сосредоточение внимания на диффузном рассеянии рентгеновских лучей. Curr Opin Struct Biol 50: 109–116. pmid: 29455056
137. 136. Каледхонкар С., Фу З., Уайт Х, Фрэнк Дж. (2018) Криоэлектронная микроскопия с временным разрешением с использованием микрожидкостного чипа.Методы Мол Биол 1764: 59–71. pmid: 29605908
138. 137. Комар А.А. (2018) Распутывание ко-трансляционного сворачивания белков: концепции и методы. Методы 137: 71–81. pmid: 29221924
139. 138. Фу З., Каледхонкар С., Борг А., Сун М., Чен Б. и др. (2016) Ключевые промежуточные продукты в рециклинге рибосом, визуализированные с помощью криоэлектронной микроскопии с временным разрешением. Структура 24 (12): 2092–2101. pmid: 27818103
140. 139. Ли И, Чжан И, Гроссерушкамп Ф, Стефан С., Цуй К. и др.(2018) Конкретные субстанции Ras для взаимодействия с GAP и эффекторами: выявлено с помощью теоретического моделирования и экспериментов FTIR. J. Phys Chem Lett. 9 (6): 1312–1317. pmid: 29488771
141. 140. Игнатов М., Казеннов А., Козаков Д. (2018) ClusPro FMFT-SAXS: сверхбыстрая фильтрация с использованием данных малоуглового рассеяния рентгеновских лучей в стыковке белков. J Mol Biol 430 (15): 2249–2255. pmid: 29626538
142. 141. Микерт М.Дж., Горрис Х.Х. (2018) Ансамбли переходного состояния определяют пути ферментного катализа.J. Phys Chem B 122 (22): 5809–5819. pmid: 29742901
143. 142. Ромеро-Ривера А., Гарсия-Боррас М., Осуна С. (2017) Роль конформационной динамики в эволюции активности ретро-альдолазы. ACS Catal 7 (12): 8524–8532. pmid: 29226011
144. 143. Pandini A, Morcos F, Khan S (2016) Коробка передач переключателя бактериального жгутикового двигателя. Структура 24 (7): 1209–1220. pmid: 27345932
145. 144. Sutto L, Marsili S, Valencia A, Gervasio FL (2015) От коэволюции остатков до конформационных ансамблей белков и функциональной динамики.Proc Natl Acad Sci U S A 112 (44): 13567–13572. pmid: 26487681
146. 145. Zea DJ, Monzon AM, Parisi G, Marino-Buslje C (2018) Как структурная дивергенция связана с эволюционной информацией? Mol Phylogenet Evol 127: 859–866. pmid: 29953938
147. 146. Rueda AJV, Monzon AM, Ardanaz SM, Iglesias LE, Parisi G (2018) Крупномасштабный анализ конформационных переходов белков из водной в неводную среду. BMC Bioinformatics 19 (1): 27. pmid: 29382320
148. 147.Saldano TE, Monzon AM, Parisi G, Fernandez-Alberti S (2016) Эволюционно консервативные позиции определяют конформационное разнообразие белков. PLoS Comput Biol 12 (3): e1004775. pmid: 27008419
149. 148. Калас В., Пинкнер Дж. С., Ханнан Т. Дж., Хиббинг М. Е., Додсон К. В. и др. (2017) Эволюционная тонкая настройка конформационных ансамблей в FimH во время взаимодействий хозяин-патоген. Научная защита 3 (2): e1601944. pmid: 28246638
150. 149. Jeon J, Nam HJ, Choi YS, Yang JS, Hwang J и др.(2011) Молекулярная эволюция конформационных изменений белка, выявленная сетью эволюционно связанных остатков. Mol Biol Evol 28 (9): 2675–2685. pmid: 21470969
151. 150. Киди Д.А., Кеннер Л.Р., Варкентин М., Уолдейес Р.А., Хопкинс Дж. Б. и др. (2015) Картирование конформационного ландшафта динамического фермента с помощью мультитемпературной кристаллографии и XFEL. Элиф 4: e07574. pmid: 26422513
152. 151. Дэнси Дж. Э., Бедард П. Л., Онетто Н., Хадсон Т. Дж. (2012) Генетическая основа для принятия решений о лечении рака.Ячейка 148 (3): 409–420. pmid: 22304912
153. 152. Brunet MA, Levesque SA, Hunting DJ, Cohen AA, Roucou X (2018) Признание полицистронной природы генов человека имеет решающее значение для понимания взаимосвязи генотип-фенотип. Genome Res 28 (5): 609–624. pmid: 29626081
154. 153. Нусинов Р., Цай С.Дж., Ма Б. (2013) Недооцененная роль аллостерии в сотовой сети. Энн Рев Биофиз 42: 169–189. pmid: 23451894
155. 154. Jenik M, Parra RG, Radusky LG, Turjanski A, Wolynes PG, et al.(2012) Белковый фрустратометр: инструмент для локализации энергетического расстройства в белковых молекулах. Нуклеиновые кислоты Res 40 (W1): W348 – W351. pmid: 22645321
156. 155. Нусинов Р., Цай К.Дж. (2014) Диаграммы свободной энергии для функции белка. Chem Biol 21: 311–318. pmid: 24508196
157. 156. Parisi G, Zea DJ, Monzon AM, Marino-Buslje C (2015) Конформационное разнообразие и появление сигнатур последовательностей во время эволюции. Curr Opin Struct Biol 32: 58–65. pmid: 25749052

Генотип против фенотипа [видео]

Привет, и добро пожаловать в этот обзор генотипов и фенотипов! Что такое генотип? Как связаны генотипы и фенотипы? Как мы можем применить эти термины в реальных жизненных ситуациях? В этом видео мы ответим на все эти вопросы.Мы сравним и сопоставим генотипы и фенотипы, чтобы понять, какой цели они служат в мире генетики.

Прежде чем мы сможем полностью понять генотипы и фенотипы, мы сначала должны понять аллелей .

Гены встречаются в определенных местах на каждой хромосоме и состоят из определенной химической последовательности оснований аденина, гуанина, цитозина и тимина. Однако последовательность гена на одной копии хромосомы может немного отличаться от последовательности на другой копии хромосомы.Если это так, то этот вариант последовательности для того же гена является нашим аллелем. Аллель — это вариант гена на хромосоме, который помогает определить наследственность организма. Поскольку у нас есть две копии каждого гена (одна от мамы и одна от папы), это означает, что все соматические клетки имеют по два аллеля для каждого признака. Вместе эти два аллеля определяют наследуемый вами признак.

Возьмем, к примеру, высоту. Несмотря на то, что на рост влияет несколько факторов, мы будем упрощать и говорить, что кто-то может быть как высоким, так и невысоким.Скажем, ген, который кодирует рост на одной хромосоме, имеет последовательность, которая читается так: A C GTC. Скажем, этот аллель кодирует слово «высокий». Ген, который кодирует рост на другой хромосоме, имеет последовательность, которая гласит: A G GTC. Этот аллель кодирует «короткое». Опять же, поскольку ген немного различается (одна последовательность имеет цитозин в качестве второго основания, а другая — гуанин), это считается аллелем. Мы можем присвоить нашим аллелям произвольные заглавные и строчные буквы, чтобы упорядочить их.Давайте будем простыми и возьмем заглавную T для «высокого» и строчную t для «короткого», например:

Аллель	Последовательность	Фенотип
T	A C GTC	высокий
t	A G GTC	короткий

Таким образом, мы можем иметь один и тот же ген, кодирующий один и тот же признак на обеих хромосомах, но вариант последовательности или аллель — это то, что дает разные фенотипы.Следовательно, фенотип — это физический признак, который определяется имеющимися аллелями. Фенотипы помогают нам наблюдать и анализировать генетические мутации, особенно когда мы думаем об эксперименте по отслеживанию наследования признака. Если мы хотим знать, проявится ли черта кускового крыла у потомства самца и самки плодовой мухи, все, что нам нужно сделать, это поискать эту черту у их потомства.

Иногда просто увидеть фенотип недостаточно. Может быть, мы хотим знать точное сочетание аллелей, вызвавшее эту черту.Здесь на помощь приходит генотип. Генотип — это пара аллелей, унаследованная от определенного гена, который производит определенный фенотип. В действительности генотип относится ко всем генам в организме, а фенотип относится ко всем наблюдаемым характеристикам организма, но на практике они обычно используются для обозначения одного рассматриваемого гена.

Теперь давайте соберем все вместе и посмотрим, как генотипы и фенотипы на самом деле влияют на наследование. Помните, что быть диплоидным организмом означает, что вам нужно бороться не с одной копией аллеля, а с двумя! Различные комбинации этих двух аллелей приводят к наблюдаемому фенотипу или признаку.Человек с двумя копиями одного и того же аллеля считается гомозиготным по этому признаку, а индивид с одной копией одного аллеля и другой копией другого аллеля считается гетерозиготным по этому признаку. Итак, возвращаясь к нашему примеру роста, человек был бы гомозиготным по росту, если бы у него был генотип TT или генотип tt. Следовательно, индивид с генотипом Tt гетерозиготен. «TT» означает то же самое, что и «Tt», поэтому здесь есть только один вариант.

Это важно, потому что то, является ли человек гомозиготным или гетерозиготным по признаку, может означать разницу между передачей унаследованной мутации или нет.Некоторые аллели были идентифицированы как мутантные аллели, то есть они содержат мутации, которые могут вызвать изменение или заболевание. Если аллель не является мутантным аллелем, он называется аллелем дикого типа. Этот тип аллеля считается «нормальным». Итак, как мы узнаем, вызовет ли мутантный аллель изменение или нет? Это зависит от того, как он сочетается со вторым аллелем этого гена. Другими словами, это зависит от того, являются ли аллели доминантными или рецессивными.

Мутантные аллели могут быть доминантными, что означает, что они будут преобладать над другим аллелем, или рецессивными, что означает, что они не будут преобладать над другим аллелем.Доминантные аллели обычно обозначаются заглавной буквой, а рецессивные аллели — строчной. Давайте посмотрим на это более подробно, используя мутацию ямочки. Допустим, доминантный аллель означает, что у вас есть ямочки на щеках, поэтому мы присвоим ему заглавную букву D. Допустим, рецессивный аллель означает, что у вас нет ямочек. Мы присвоим ему строчную букву «d». Если мы нарисуем простой квадрат Пеннета, мы сможем определить генотипическое и фенотипическое соотношение для ямок. В этом примере у нас есть мама и папа, которые оба гетерозиготны по ямочкам с генотипом «Dd».

Если мы заполним квадрат Пеннета, перетаскивая каждый аллель вниз и поперек для каждого поля, это будет наш результат. Начнем с соотношения генотипов. У нас есть одно потомство с гомозиготным доминантным «DD», два потомка с гетерозиготным «Dd» и одно гомозиготное рецессивное «dd», поэтому соотношение составляет 1: 2: 1. Поскольку доминантным аллелем является «D», все потомки с генотипами DD и Dd будут иметь ямочки, потому что аллель «D» преобладает над рецессивным аллелем. У нас также есть одно гомозиготное рецессивное потомство, у которого нет доминантного аллеля, поэтому эта комбинация не даст ямочек.При этом мы можем сказать, что фенотипическое соотношение составляет 3: 1 ямочки на щеках без ямок. Мы также можем сказать, что 75% потомков будут иметь ямочки, а 25% — нет. Этот пример показывает, как генотип и фенотип, будучи связанными, могут дать нам различную, но одинаково важную информацию о наследовании.

Вот и все! Давайте кратко рассмотрим вопрос, чтобы проверить свои знания.

Что из этого правильно описывает основное различие между генотипами и фенотипами?

1. Генотипы — это кодирующие гены, а фенотипы — некодирующие гены
2. Генотипы — это рецессивные аллели, а фенотипы — доминантные аллели
3. Генотипы — это генетическая информация, а фенотипы — информация об окружающей среде. его физические характеристики

Правильный ответ — D! Генотип организма — это все его гены, вплоть до конкретной аллельной последовательности, которую они несут, а фенотип — это все физические характеристики организма.